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激戰mRNA技術,誰會成為新的王者?
格隆匯 01-10 20:24

本文來自格隆匯專欄:阿基米德Biotech

內頭部疫苗企業幾乎同時進入冬季蟄伏期。

二級市場表現低迷,但投資者對其成長潛力的信仰並未磨滅。國內疫苗立足於龐大的人口基數,預計市場規模將從2020年640億元,擴容至2030年2000億元,而且創新疫苗格局並未出現內卷化,大品種增量空間遼闊。

平靜中暗戰躁動,疫苗企業來到十字路口,多年後一線陣營註定改頭換面,回溯今天將發現一切皆有跡可尋,兩個重要變化正在發生。

新冠疫情常態化,面對不斷湧現的變異株,現有疫苗效力削弱,今年初至5月,國內將迎來加強針需求的高峯。這迫切需要新型疫苗技術,進行更快響應,提供更高效更持久的保護週期。

新生兒數量出現重要變化,疫苗長期邏輯將更側重於成人市場,並且需要拓展傳染病外的應用領域,包括腫瘤免疫治療、蛋白質替代療法以及再生治療。

開啟這一切未來的鑰匙是mRNA技術。

01 種子選手

據Wiley學術期刊發表的研究,mRNA疫苗對傳統路徑是降維打擊,商業化進程快10倍,而整體費用降到1/18。mRNA疫苗在臨牀試驗中展現高達約95%的保護率,在真實世界中也是王者,據Moderna公佈的mRNA疫苗最新數據,第3劑加強針對奧密克戎中和抗體水平增加83倍。

三大卡脖子問題——序列設計、遞送系統、放大生產,形成超高壁壘,mRNA技術僅被少數高端玩家所掌握,從中將誕生下一代頭部疫苗企業。

國內僅有3個mRNA新冠疫苗推入臨牀階段。

艾博生物與沃森生物合作的mRNA新冠疫苗已進入臨牀III期並獲批進行加強針相關的臨牀IIIb期試驗,其疫苗可在2℃~8℃以下保存至少6個月,常温環境下也能儲存7日,大幅提升冷鏈運輸的便利性。艾博生物建成國內首個符合GMP標準的mRNA疫苗生產基地,預計年產能將達到4000萬人份單劑。

收購麗凡達生物後,艾美疫苗成為國內唯一採用新冠疫苗得到驗證的所有四種技術路線(即mRNA、滅活病毒、重組腺病毒載體及重組蛋白)的研發廠商,其中mRNA新冠疫苗已經進入臨牀II期試驗。狂犬病疫苗、RSV 疫苗也有佈局。

1月8日,艾美疫苗揭開mRNA新冠疫苗I期臨牀數據的面紗,我們可以一窺國產mRNA疫苗如何突破卡脖子技術,mRNA技術如何助推國內疫苗企業彎道超車,再次增強對生物科技創新產業的信心。

1月8日,杭州,艾美疫苗舉行mRNA新冠疫苗I期臨牀試驗數據分析報吿會

02 數據驚豔亮相

杭州上塘古運河,岳飛來過,蘇東坡來過,馬可·波羅也來過,而今成為國內mRNA新冠疫苗的出發點。

國內3個mRNA疫苗I期臨牀試驗,均在上塘河畔的樹蘭(杭州)醫院I期臨牀試驗研究室開展,並且首個開展的mRNA疫苗已在國外進行Ⅲ期臨牀試驗。

正值天津對抗奧密克戎變異株大戰打響之際,1月8日,樹蘭(杭州)醫院公佈艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)I期臨牀試驗安全性數據,結果顯示安全性和耐受性良好。

所有不良事件發生的級別都是一級到二級,沒有發生三級以上不良事件,同時沒有發生SAE(嚴重不良事件)和特別關注的徵集性不良事件。

mRNA疫苗的發熱情況備受關注。國內發熱標準更嚴格,一級是37.3-38度,二級是38-38.5度,整個試驗期間沒有發生三級以上發熱。發熱發生比例為15.28%,大部分為一級,二級中僅有一例進行了退熱合並藥的治療,發熱都是在24小時之內體温恢復到正常。

中科院武漢病毒研究所公佈艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)活病毒中和抗體檢測結果,成人低劑量組第56天的GMT(幾何平均滴度)為576.6,成人中劑量組第56天的GMT為1591.2,成人高劑量組第56天的GMT為845.7。相比Moderna、BioNTech/輝瑞的mRNA新冠疫苗I期臨牀試驗結果,顯示出非常好的安全性和免疫原性。

LVRNA009可在2~8℃條件下保存1個月,在-20℃條件下保存12個月,而BioNTech/輝瑞mRNA疫苗所需儲藏温度低至-70℃。

中國醫學科學院、北京協和醫學院秦曉峯教授,在聽完艾美mRNA疫苗一期臨牀試驗的有關數據後表示:產品不良反應少,中和抗體滴度很高,有非常好的前景。

03 突破卡脖子技術

艾美mRNA新冠疫苗(LVRNA009)來源於麗凡達的研發生產基地。

mRNA技術在國內落地發芽的時間尚短,麗凡達於2017年國內首創開始研究mRNA疫苗。

作為拓荒者,艾美疫苗首席科學家彭育才表示起步過程挺曲折,沒有跳躍,“我們的目標一開始就是產業化,要做出一個好產品來,敢打到自己身上,我打完了三針,體會哪個地方不對勁再改,這是對科學的探索精神。”

晝夜追趕國際生物科技最前沿,艾美疫苗從三方面突破mRNA核心技術。

mRNA序列優化:序列設計是源頭,在發現獲得病原體的序列結構後,設計相應的mRNA核苷酸序列,並通過構建質粒,再進行電轉、增殖、純化以及酶切線性化得到線性化的 DNA 模板,在多種酶的作用下完成體外轉錄過程得到 mRNA 結構。艾美疫苗通過對mRNA序列進行修飾,包括對RBD特徵序列區域的優化,大幅延長了疫苗半衰期,並提高了疫苗免疫原性。採用共轉錄加帽技術,極大節約生產工藝環節,並精簡純化過程。

遞送系統優化:,艾美疫苗LNP遞送系統是自研的,納米顆粒分散係數PDI小於0.3,一致性較高。涉及到mRNA-LNP的微流體設備具有極高技術壁壘,彭育才與合作企業進行大量探索,從小型試驗室使用的,到中試臨牀使用的,到最後放大工廠使用的都有。

大規模生產:在中試車間中進行疫苗生產、純化、製劑和檢測工作,並最後進行放大生產,配送至各接種點。mRNA技術平台以往缺乏大規模生產經驗,艾美疫苗是第二個進行大規模生產的,國外就是BioNTech和輝瑞。艾美疫苗採用國際上最先進的一步合成法進行生產,生產出的mRNA原液可達99%的純度,一般的實驗室水平達不到這個純度。

突破卡脖子技術,不是一個人的戰鬥。

眾人行遠,mRNA原材料基本實現國產化,雖然設備採購遇到困難,但國內上游設備供應商、儀器供應商都很給力,而且與世界水平在接近。

艾美疫苗已擁有自己的中試生產車間,生產一期二期臨牀樣品,這使mRNA產品的質量控制得到保障。

寧波正在建設mRNA疫苗的模塊化生產車間,馬上進駐安裝設備儀器,預計6月可生產樣品,供三期臨牀使用。中期可以申請產品獲批上市,預計今年底左右可以進行商業化生產,年產能2億劑左右。北京或上海工廠預計今年底建成,明年投產,年產能預計4億劑。

艾美疫苗針對德爾塔變異株的mRNA新冠疫苗臨牀前研究將在本月全部完成,並會向CDE提交臨牀試驗申請,針對奧密克戎變異株的小試也已經完成。mRNA疫苗的研發週期較短,如有必要,艾美疫苗將繼續針對變異株研發新品類的mRNA疫苗。

新冠病毒可能會弱化,但不可能被消滅。

小分子口服藥物不能解決病毒的傳播感染,新冠疫苗將持續大規模使用,而mRNA技術將勇挑大樑,治療領域也將不斷擴張。

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