總結：

1.公司表示NASH（非酒精性脂肪性肝炎）存在巨大未滿足的臨牀需求，數據顯示2016年中國已有超過3200萬、美國已有超過1700萬的NASH患者。FDA至今未批準任何NASH藥物上市。歌禮已在NASH領域深耕多年，率先在國內佈局NASH藥物領域，在研產品涵蓋THR-β、FASH、FXR等多個極具潛力的靶點，同時佈局單藥+雙靶點固定劑量複方製劑。

2.關於公司核心品種ASC40的美國IIb期臨牀試驗設計∶入組患者爲F2-F3的纖維化NASH患者，劑量爲每日一次50mgASC40，對照組爲安慰劑，主要終點指標爲炎症或纖維化的改善。目前已完成了Ⅱa12周的數據，觀測到脂肪的下降和肝功能改善。預計於2022Q4公佈IIb期中期分析頂線數據。

3.其他研發上，自研ASC41（THR-β激動劑）研發進度中國第一，全球第三∶THR-β是目前NASH領域最具潛力的靶點，ASC41已獲得機構倫理批準開展52周的肝穿Ⅱ期臨牀試驗。ASC41的I期臨牀結果非常好。全球THR-β激動劑研發進度前二分別爲Madrigal和Viking，Madrigal需要50mg才能達到甘油三酯降低30%，而ASC41僅需1mg。超重和肥胖受試者的I期臨牀研究結果顯示ASC41能有效降低低密度脂蛋白和甘油三酯。

全球NASH領域進展及預期裏程碑∶

2022年∶

歌禮公佈了小樣本的IIb數據，對NASH炎症有明顯改善，對NASH引起的纖維化也有明顯改善，是目前看到的最好的NASH數據。儘管樣本量不大，僅有40+名患者，但是數據很好，2022年對於NASH來說是一個重大的轉折點。

2022年有Madrigal公司的Resmetirom、歌禮從Sagimet license in的ASC40、Akero公司的efruxifermin和Intercept公司的Obeticholicacid四款藥物，其中Resmetirom將於2022Q4公佈Ⅲ期肝穿數據、ASC40將於2022Q4公佈IIb期中分析頂線數據、efruxifermin將於2022Q3公佈IIb肝穿數據，Obeticholicacid將提交上市申請。

2023年∶

值得關注的有∶1）89Bio公司的FGF21靶點藥物，但其與Akero的不一樣，89Bio聲稱2023H1將公佈IIb期肝穿數據；2）ASC40靶點爲首創的FASN（脂肪酸合成酶），入組的是纖維化F2-F3的病人，將於2023年4月公佈肝穿數據；3）歌禮自主研發的THR-β靶點藥物ASC41，纖維化主要爲F2-F3，公司將於2023Q4公佈52周治療的108位患者的Ⅱ期期中分析數據，主要是炎症及纖維化生物標記物等）。

ASC42靶點爲FXR，被美國FDA納入快速通道，有可能成爲BIC。自研雙靶點的複方製劑THR-β+FXR也在美國完成了I期，結果非常好，與單藥藥代動力學和安全性一樣。

ASC40的美國IIb期臨牀試驗設計∶

入組患者爲F2-F3的纖維化NASH患者，劑量爲每日一次50mgASC40，對照組爲安慰劑，主要終點指標爲炎症或纖維化的改善。目前已完成了Ⅱa12周的數據，觀測到脂肪的下降和肝功能改善。預計於2022Q4公佈IIb期中期分析頂線數據。

自研ASC41（THR-β激動劑）研發進度中國第一，全球第三∶THR-β是目前NASH領域最具潛力的靶點，ASC41已獲得機構倫理批準開展52周的肝穿Ⅱ期臨牀試驗。入組患者爲180位伴纖維化的NASH患者，大部分患者爲F2-F3，約10-25%病人爲F1，患者每日一次服用2mgASC41或4mgASC41，主要終點指標爲炎症或纖維化的改善。而即將完成Ⅲ期的Resmetirom（Madrigal）的劑量爲每日一次100mg，可以看出ASC41的活性更好。

ASC41的I期臨牀結果非常好。全球THR-β激動劑研發進度前二分別爲Madrigal和Viking，Madrigal需要50mg才能達到甘油三酯降低30%，而ASC41僅需1mg。超重和肥胖受試者的I期臨牀研究結果顯示ASC41能有效降低低密度脂蛋白和甘油三酯。

自研雙靶點的雙靶點抑制劑ASC43F（THR-β+FXR）已完成美國I期臨牀；

複方製劑ASC43F由5mgASC41（THR-β激動劑）和15mgASC42（FXR激動劑）組成，I期臨牀結果顯示ASC43F的PK數據都與單藥一致。

Q&A：

Q∶NASH的患者規模?患者中達到入組標準的比例?

中國患有脂肪肝的患者約1.4-1.5億，且在不斷增加；NASH是脂肪肝中比較嚴重的類型。2016年中國約3200萬人患有NASH，美國約1700萬人有NASH，中美合計約5000萬人。中國約有1.1億輕度脂肪肝患者可以通過飲食及鍛鍊好轉，但是3200萬NASH患者不能通過該方法得到好轉。

NASH根據嚴重程度分爲F1、F2、F3和F4，其中F表示肝纖維化。F1暫不需要治療，在中國約有1000萬人，其餘約2200萬人需要立即治療。在美國也有約1000萬人需要治療。所以達到入組標準的患者規模中美合計約有3200萬人，且NASH需要終生用藥，市場規模很大。

Q∶NASH無明顯疼痛感，藥物上市後如何做病人篩選、藥物推廣和患者教育？

體檢可以查出脂肪肝，如果查出了有脂肪肝就需要考慮是否有NASH。在醫學檢查中，NASH不需要肝穿刺，目前有一系列血液指標和非創傷性影像都可以判斷是否是NASH。

Q∶入組患者對於NASH的認知以及治療意願如何?

公司在中國開展的是本土企業第一個大樣本安慰劑對照的肝穿刺的治療週期爲52周的臨牀試驗。目前已經開始篩選病人，因爲公司是第一家，所以患者入組比較容易。

Q∶NASH藥物的獲批會對FibroScan這類檢測設備的銷售產生促進嗎？

沒有什麼關聯。目前脂肪肝檢測均用Fibro Scan，未來NASH上市後還會使用這樣的診斷方式。

Q∶Madrigal的非肝穿數據很好，即將發佈的肝穿數據會和非肝穿數據產生較大差異嗎

11月結果就出來了，等2個月後看數據。

Q∶如何看待GLP1、FGF19、FGF21靶點在NASH領域的機會?

這三個靶點都非常好。NASH藥物分爲兩類∶1）口服小分子最好的靶點爲THR-β、FASN（脂肪酸合成酶）和FXR，這三個均爲歌禮的靶點；2）注射用藥最好的靶點爲GLP1、FGF21和FGF19。

Q∶口服和注射用藥靶點間的關係?

NASH是慢性病，要考慮藥物的可及性和方便性，目前最長效的注射製劑爲每週一次，方便性不如口服。

Q∶目前有沒有觀測到對靶點的耐藥性情況?

臨牀試驗患者接受的是52周到72周的治療，沒什麼耐藥性，但是上市後用上十年至20年，耐藥性情況還有待觀察。

Q∶與Madrigal相比，除了用量較低，在臨牀上是否還有其他可觀的優勢

優勢是活性較高，所以用量較低，用量低是否會有更好的安全性還有待觀察。

Q∶ASC41目前在做Ⅱ期，臨牀週期可能拉長到52周，這中間會有數據的讀出嗎？

有期中分析，在病人完成12周治療後，公司會對肝纖維化、肝炎症、改善的生物標記物和肝脂肪下降做分析，這個數據將於2023年中或Q3公佈。

預計2023Q3末完成患者入組，再進行52周治療後就能得到肝穿數據。

Q∶如果ASC41在中國獲批上市，醫生給患者開藥是否需要做肝穿?

不要。血液指標和影像學可能診斷NASH。

Q∶F1-F4分級的標準可以通過非創傷性指標診斷嗎?

可以通過Fibro Scan判斷。

Q∶NASH上市後的銷售計劃?

一是除了Madrigal，其餘藥物離上市都很遠；二是沒有人有NASH藥物銷售經驗；三是NASH的診斷科室主要有肝病科和內分泌科，歌禮在慢性丙肝、慢性乙肝上深耕多年，所以對肝病科的醫生非常熟悉，未來還需要拓展內分泌科領域。

Q∶內分泌科室和肝病科診斷出的NASH患者比例?

肝病科更多。

Q∶NASH領域全球進度較快的靶點優劣勢對比?

口服小分子最看好的靶點爲THR-β，是Madrigal和公司都使用的靶點，2個月後可以看到結果；其次爲FASN，是公司FIC的靶點，I期和Ⅱ期結果都顯示具有較高的安全性和療效，因爲是FIC的靶點，所以還需等到IIb期數據發表；第三是FXR，是公司和Intercept的靶點。不看好Inventiva的pan-PPAR靶點，因爲以前的PPAR的實驗都失敗了，然而Inventiva的Ⅱ期結果看來，炎症和肝纖維化改善還不錯，但是會導致患者體重增加，且機制不明確，體重增加反而會加重NASH。註冊用藥的最好靶點爲GLP1可以減重其次是已經看到數據的FGF21靶點；最後是FGF19靶點。

Q∶未來NASH用藥更可能是單藥還是聯合用藥?

雙軌制。有些藥臨牀數據非常好，F2和F3可能是單藥，F4是聯合用藥；如果藥效不夠好，可能F2和F3纖維化的情況下也會聯合用藥。

Q；NMPA對於NASH臨牀終點的要求?與FDA對複合終點的要求是否一致

中國創新藥在領導的影響下與國際接軌很快，在NASH領域中國指南與歐美的基本沒有區別。全球的標準分兩塊，中國用的是美國的臨牀終點。美國臨牀終點主要是炎症的改善纖維化沒惡化，或纖維化改善NASH無惡化。

Q∶公司新冠藥物的開發情況?

公司有兩款新冠藥物，分別爲ASC10和ASC11。

ASC10靶點爲RdRp聚合酶，目前已經在中美都獲批的臨牀批件，公司擁有全球自主知識產權。公司率先在美國做的原因有下∶1）美國市場大，默沙東的莫努匹韋快在中國上市了，國藥爲經銷商；2）莫努匹韋在美國上市的前半年銷售額爲45億美元（300多億人民幣），輝瑞的銷售額爲85億美元，市場十分巨大。

ACS10的活性代謝產物與默沙東一樣，均爲NHC，公司自主研發的雙前藥策略打破了默沙東的專業壁壘，因爲起活性的藥物一樣，所以ASC10與莫努匹韋應該具有相同的療效。ASC10的成藥性非常高，只要看到I期的藥代動力學數據，公司就能知道是否成藥了。

ASC11爲3CL抑制劑，公司已發表體外活性數據ASC11的EC50高於輝瑞的奈瑪特韋31倍，有望成爲BIC。目前公司已經做好前期準備，預計下半年申請臨牀批件。