作者 | 東北一度

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新冠疫情持續至今，因變異毒株而反反覆覆，近期傳播性極強的Delta變異株佔比上升，疫情防控難度加大，臨牀對於更多療法及藥物的需求進一步提升。當前疫苗的研發及接種已經逐步完善，然而作為流行病防治極為重要一環的治療藥物仍舊稀缺。

相比疫苗，市場對新冠治療藥物的關注度則低很多，上週新冠中和抗體頻傳利好，也吸引了不少資金的入局。

8月5日，再生元（Regeneron）公佈上半年業績，收入76.67億美元。其中第二季度收入51.38億美元，本季度來自新冠中和抗體REGEN-COV收入為27.6億美元，佔到再生元該季度收入的54%。去年10月份，美國前總統特朗普感染新冠時，再生元的這款中和抗體在治療中就起到了重要的作用。

而在同一天，騰盛博藥宣佈，其新冠中和抗體已完成美國三期臨牀試驗的846病人的入組，臨牀前毒理實驗顯示對Delta病毒有效。若後續數據積極，將會有被用於EUA的可能性，這也將是中國唯一一個獲批的中和抗體。公司已與中國政府機構及醫院開展合作，向廣州、深圳、瑞麗、昆明、南京以及揚州提供BRII-196/BRII-198開展緊急救治，積極配合中國政府進行緊急支援。

此前中國生物技術股份有限公司也發文稱發現針對德爾塔變異株有效的單克隆抗體，中和活性IC50高達5ng/ml。

新冠治療藥物主要分為以中和抗體為代表的大分子藥物、小分子特效藥物、以瑞德西韋為代表的指南療法等。

瑞德西韋：唯一FDA批准上市的治療藥物

瑞德西韋（Remdesivir）是吉利德研發的新型核苷類似物抗病毒藥物，靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），通過抑制病毒核酸合成發揮抗病毒治療效果。瑞德西韋是一種針對埃博拉病毒的潛在藥物，但尚未上市。是目前唯一被FDA批准用於治療COVID-19的藥物。 

2020年5月22日，美國國立衞生研究院（NIH）在國際權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》發表瑞德西韋治療新冠有效性數據。隨機、對照、雙盲臨牀試驗納入1063例患者（瑞德西韋組/安慰劑組分別為541例/522例）。研究結果表明瑞德西韋組患者恢復情況更好、病死率更低，但病死率的改善不具備統計學意義。 

2021年8月6日，韓國中央防疫對策本部表示，瑞德西韋不僅對新冠病毒有療效，還能有效對抗11種新冠變異株。細胞實驗結果顯示，瑞德西韋能有效對抗4種主要變異株（Alpha、Beta、Gamma、Delta）、其他5種變異株（Kappa、Epsilon、Zeta、Eta、Iota）以及韓國國內2種G羣變異株（B.1.619、B.1.620）。截至8月5日0時，瑞德西韋在韓國被用於10839例確診病例的治療。 

新冠疫情流行以來，瑞德西韋在世界範圍內被作為新冠治療藥物廣泛使用。2020年銷售額為28.11億美元，2021H1銷售額更達到22.85億美元。

中和抗體：多款療法獲得緊急使用授權

大分子藥物在新冠肺炎中的應用可按疾病進程分為三個階段。

早期感染階段，可使用具廣譜抗病毒功效的干擾素，逆轉病毒阻斷/延遲干擾素產生作用，激發機體免疫反應；

隨着感染過程進展，機體自身免疫應答難以抗衡病毒入侵，中和抗體可對病毒與宿主細胞結合位點進行有效封閉，產生立竿見影的治療作用；

病情發展至重症至危重症時，患者體內病原性T細胞被迅速激活，產生GM-CSF、IL-6等，引發細胞因子風暴。抗細胞因子抗體治療將遏制炎症反應，緩解組織損傷。

中和抗體在這一過程中起到主要治療作用，目前進度居前的療法主要有4款，均已獲得緊急使用授權（EUA），並處於臨牀III期階段，預計今年至明年初會陸續有產品獲批上市。

目前已獲批的新冠疫苗均未被證實可以達到100%的有效性；已獲授權或在研的疫苗提供的保護期限及抗毒株突變的能力也不確定。因此全球越來越多專家認可“疫苗預防+抗體雞尾酒藥物治療”是新冠疫情防治最佳的醫學干預組合。

REGEN-COV2（再生元/羅氏）

REGEN-COV2是由2種單抗（casirivimab和imdevimab）組成的一種雞尾酒療法，2種單抗分別針對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）棘突蛋白（S蛋白）受體結合區域的2個獨立的、不重疊的位點，具有協同作用，可降低病毒變異逃逸的風險，並保護人羣免受S蛋白髮生突變的病毒變體的侵害。2020年11月，再生元宣佈REGEN-COV2（casirivimab + imdevimab）獲得FDA的緊急使用授權（EUA）。再生元稱該藥物REGEN-COV2是首個獲得EUA的COVID-19抗體雞尾酒療法。

2021年5月再生元更新期其在高危門診非住院患者中進行的III期試驗數據，顯示REGEN-COV降低了74%的住院或死亡風險，同時還縮短了症狀持續時間。2021年7月20日，羅氏宣佈，日本厚生勞動省（MHLW）已批准抗體雞尾酒療法REGN-COV2。

Bamlanivimab + etesivimab 暫停供應（禮來/君實）

Bamlanivimab是一種針對新冠病毒S蛋白的中和抗體，可以阻止病毒附着和進入人體細胞，從而中和病毒。Etesevimab是一款重組全人源單克隆中和抗體，特異性結合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受體結構域，並能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體ACE2的結合，由君實生物和中國科學院微生物研究所(IMCAS)在新冠疫情爆發之初共同開發，是中國首個進入臨牀階段的中和抗體藥物。

去年5月，禮來從君實生物引進etesevimab，獲得大中華區以外地區產品臨牀開發、生產和商業化的獨佔許可。今年2月，FDA批准在研中和抗體藥物etesevimab 1400mg和bamlanivimab 700mg雙抗體療法的緊急使用授權（EUA）。隨後，美國政府決定採購至少10萬劑。

但是由於對Gamma和Beta這兩種變異的中和能力有限，美國已暫停bamlanivimab/etesevimab雙抗體療法。但是其對Delta毒株仍有效，並在全球多地開展臨牀試驗。

Sotrovimab 療效優異，III期臨牀提前終止（GSK）

Sotrovimab是一種具有雙重作用的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）單克隆抗體。它與刺突蛋白的抗體結合域（RBD）上一個高度保守的表位結合，不但具有中和SARS-CoV-1的活性，還表現出中和新冠病毒和其它多種冠狀病毒的能力。這意味着它可能覆蓋所有相關冠狀病毒家族，即使新冠病毒繼續演變，Sotrovimab仍有中和活性。

今年3月份，由於sotrovimab（VIR-7831）中期分析結果優異，獨立數據監督委員會（IDMC）建議提前終止sotrovimab用於治療高風險COVID-19患者的III期臨牀試驗。

5月，美國FDA授予sotrovimab緊急使用授權（EUA）。

騰盛博藥“雞尾酒”組合BRII-196和BRII-198

騰盛博藥“雞尾酒”組合BRII-196和BRII-198是國內研發進展最快的新冠中和抗體藥，在疫情發生之初就已展開研究，目前在全球多國進行三期臨牀試驗，有望成為國內第一個獲批的新冠中和抗體藥物。

8月5日，公司宣佈ACTIV-2研究已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受試者的入組工作，並預計在第三季度公佈數據。同時，BRII-196/BRII-198聯合療法在中國的二期臨牀試驗（NCT04787211）正在進行，並由鍾南山院士牽頭。

目前一期及二期臨牀試驗數據顯示BRII-196/BRII-198聯合療法整體具有良好的安全性及耐受性。針對中國近期出現的由德爾塔變異株等引起的COVID-19病例，騰盛博藥已與中國政府機構及醫院開展合作，向廣州、深圳、瑞麗、昆明、南京以及揚州提供BRII-196/BRII-198開展緊急救治。

除此之外，騰盛博藥在中國及全球其他重大傳染病（如HBV、HIV、MDR/XDR革蘭氏陰性菌感染）及其他具有重大公共衞生負擔的疾病（如中樞神經系統（CNS）疾病）方面佈局了多個研發管線。

口服特效藥：4款藥物進入III期，亟待落地

《Nature》雜誌2021年2月發佈的一項調查結果顯示，89%的受訪科學家認為新冠病毒非常可能或有可能成為一種長期存在的流行病毒，未來人類可能與新冠病毒長期共存。

普及度高、便捷有效的治療手段是與病毒對抗不可或缺的武器。抗體藥物注射對醫護條件要求高，可及性較差，保存運輸困難。相對而言，小分子口服藥物具有明顯應用優勢：給藥方式對專業技術人員的依賴度低，快捷方便，存儲運輸環境寬鬆，便於流通。

目前，全球有多款小分子抗病毒候選藥物處於臨牀研究階段，進度的靠前的主要有巴瑞替尼、普克魯胺、莫匹維爾、AT-527四款藥物。

普克魯胺（開拓藥業）

普克魯胺是開拓藥業自主研發的新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，可用於腫瘤和非腫瘤AR相關疾病的治療。AR激活後誘導跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表達，TMPRSS2對新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）和ACE2均有剪切作用，促進S蛋白與ACE的結合，病毒進入宿主細胞。

普克魯胺作為AR拮抗劑，其一可通過下調ACE2和TMPRSS2表達阻礙病毒感染過程，發揮抗新冠病毒治療效力；其二可通過激活Nrf2通路阻止中重度新冠患者進一步惡化，發揮細胞保護作用；其三可下調與細胞因子風暴密切相關的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF-α的mRNA表達，抑制M1型巨噬細胞介導的CRS產生，減輕免疫損傷。

普克魯胺已在全球多個國家開展三期臨牀，並於今年7月獲巴拉圭首個緊急使用授權(EUA)。開拓藥業已與復星醫藥達成商業化合作協議，復星醫藥獲得普克魯胺在印度和28個非洲國家的獨家註冊和商業化銷售權益。

此外，其他幾款小分子特效藥也取得了不錯的進展。

2021年6月9日，默沙東宣佈和美國政府達成新冠特效藥Molnupiravir採購意向協議，一旦未來Molnupiravir通過FDA的EUA批准，美國政府將採購12億美元、摺合170萬人份的產品，美國定價約為705美元/人。

Roche的AT-527（RO7496998）在全球隨機雙盲臨牀II期的中期結果顯示出了積極的療效。目前羅氏已經啟動AT-527的全球III期臨牀試驗，預計將於2021年下半年完成。

結語

國內企業中，開拓藥業（09939.HK）和騰盛博藥（02137.HK）分別在小分子特效藥和中和抗體領域進度居前，未來將是與新冠疫苗企業同等重要的參與者，值得重點關注。

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