作者 | 胡一

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来源 | 格隆汇研究（ID：glh_tushuocaijing）

2020年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单，Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士，以表彰他们对丙肝病毒的重要发现。不知道从哪年开始，诺贝尔生理学或医学奖已经成为打开医疗行业投资趋势的钥匙。那么，作为医药界的风向标，从今年的诺贝尔奖中，我们又看到了什么新的投资机会呢？

（资料来源：诺贝尔奖官网）

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肝炎，是一种食欲不振，呕吐，疲劳和黄疸的疾病，皮肤和眼睛呈黄色。慢性肝炎会导致肝脏损害，并可能发展为肝硬化和肝癌。病毒感染是肝炎的主要原因，在威胁生命的并发症发生之前，某些形式的病毒感染会持续多年没有症状。肝炎主要是由病毒感染引起的，酗酒，环境毒素和自身免疫性疾病也是重要的影响因素。

关于肝炎的最早描述可追溯到公元前400年，来自于希腊医生希波克拉底，后来被普遍认为是西药之父。他指出该病的独特病程称为“流行性黄疸”，并写道：“肝脏中所含的胆汁充满痰液和血液，并开始爆发。喷发后，病人很快就狂欢起来，变得生气，胡说八道，像狗一样吠叫。

在1940年代，已经存在两个主要类型的具备传染性的肝炎。第一种是甲型肝炎，主要是通过粪口、污水或食物传播的，是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病，通常对患者几乎没有长期影响。第二种是通过血液和体液传播的，更为严重，会导致慢性病并发展为肝硬化和肝癌。

到了1960年代，感染者的血液依然是主要的健康危害，外科手术或多次输血后发生慢性肝炎的风险高达30％。这种形式的肝炎是隐性的，在严重并发症出现之前于体内静默感染多年。

血源性肝炎成了导致世界各地人们肝硬化和肝癌的主要全球性健康问题，它与高发病率和高死亡率相关，每年在世界范围内造成超过一百万的死亡，因此使其成为与HIV感染和结核病相当的全球性健康问题。血源性肝炎（乙肝和丙肝）通常是一种慢性疾病，可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。

（资料来源：诺贝尔奖官网）

乙肝病毒的发现在1960年代，由科学家Baruch Blumberg发现，这一发现也带动了诊断测试和有效疫苗的发展，Blumberg在1976年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

当时，在美国国立卫生研究院的Harvey J. Alter研究了接受输血的患者中肝炎的发生情况，尽管新发现的乙肝病毒进行的血液检查后可以减少了与输血有关的肝炎的患者病例数，但是Alter及其同事发现还有许多输血后引起的肝炎并不是乙肝，在这段期间也进行了甲型肝炎病毒感染的检测，很明显，甲型肝炎不是这些原因不明的病理的原因，他们担忧仍有其他病毒存在。

Alter和他的同事表明，这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩，这是人类之外唯一的易感宿主。随后的研究还表明，未知的传染原也具有病毒的特征。Alter将这个“非甲，非乙”肝炎定义为一种新型的，独特的慢性病毒性肝炎并进行开展研究。

如何找到新型病毒的病原体成为了当务之急，尽管使用了所有传统的病毒搜寻技术，但依然耗尽了十几年的时间。1989年，在Chiron制药公司工作的MichaelHoughton进行了分离病毒遗传序列所需的艰巨工作。

Houghton和他的同事们从感染黑猩猩血液中发现的核酸中提取了DNA片段，这些片段大部分来自黑猩猩本身的基因组，但研究人员预测，其中一些片段将来自未知病毒。假设从肝炎患者的血液中会存在针对病毒的抗体这个角度进行研究，研究人员使用患者血清来鉴定克隆的编码病毒蛋白的病毒DNA片段，经过全面搜索，发现了一个阳性克隆。进一步的工作表明，该克隆来源于黄病毒家族（Flavivirus，是一大群具有包膜的单正链RNA病毒。该类病毒通过吸血的节肢动物（蚊、蜱、白蛉等）传播而引起感染）的一种新型RNA病毒，被称为丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗体的存在强烈暗示了这种病毒是缺少的因素。

丙肝病毒的发现对于研究来说具有决定性的意义，但是检测只能从输血端进行隔绝，但是并没有本质的消除丙肝。为了解决这个问题，科学家不得不研究克隆的病毒是否能够复制并引起疾病，如果可以就可以进行复制后进行研究。圣路易斯华盛顿大学的研究员Charles M. Rice以及其他研究RNA病毒的小组指出，丙型肝炎病毒基因组末端的一个先前未知的区域，他们怀疑可能对病毒的复制起到重要的作用。

Rice还观察到分离出的病毒样本中的遗传变异，并假设其中一些可能会阻碍病毒复制。通过基因工程，Rice产生了丙型肝炎病毒的RNA变异体，其中包括病毒基因组的新定义区域，并且没有失活的遗传变异。将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后，在血液中检测到病毒，并观察到与慢性病患者相似的病理变化，这也是仅丙型肝炎病毒可能导致那些无法解释输血介导的肝炎病例的最终证据。

根据世界卫生组织最新的《全球肝炎报告》中显示，甲肝（HAV）感染在2015年引起了1.14亿例急性肝炎病例，而2.57亿人患有慢性乙肝（HBV）感染，7200万人患有慢性丙肝（HCV）感染。2015年报告死亡134万人，比1990年增加63％，主要是由于丙肝感染。死亡人数与结核病造成的死亡人数（2018年报告的死亡人数为150万人）相当，高于艾滋病造成的死亡人数（2019年的报告死亡人数为69万例）。

今年获奖的三位科学家对丙肝的研究做了不同阶段不同程度的贡献，Harvey J. Alter发现了输血产生的肝炎中的未知病毒丙肝是导致慢性肝炎的常见原因。Michael Houghton使用未经测试的策略来分离名为丙型肝炎病毒的新病毒的基因组。Charles M. Rice提供了最后证据，证明仅丙型肝炎病毒即可引起肝炎。三位的研究成果，为治疗丙肝做出了里程碑式的贡献。

（资料来源：诺贝尔奖官网）

02

在国内，乙肝疫情的肝癌仅10%，但是丙肝导致肝癌高达80%，因为长潜伏期，很多丙肝患者在发现时已经发展为肝硬化或者肝癌，治疗的成本大幅提高。那么回头看看，国内有哪些公司涉足这个领域呢？

核心的标的A：国内的先头部队，不同于传统的治疗方法，具有DAA疗法，可以直接针对于丙肝病毒自身编码的重要蛋白质发挥作用，通过阻遏这些蛋白质的功能来抑制病毒在细胞内的增殖过程。

公司针对丙肝NS5A靶点的泛基因型DAA（直接抗病毒药物），被认为是同类中的最佳。并且可以与公司的其他药物联用，可以共同服用时构成全口服、不含干扰素的HCV治疗方案（RDV/DNV治疗方案）。外企在医保谈判中出现了大幅度的降价，公司也积极的调整了策略，因为丙肝的高发地区，是经济和医保基金的收入都相对较差的地区，所以，广大二三线以下的城市和农村地区还是存在一定的自费市场。

公司的销售重点从重点关注一线、二线城市转变到二线、三线、四线城市，从医保好的城市到门诊医保不好的区域进行突破。

核心的标的B：公司在这个领域进行研发布局，国家1类创新药的新药上市申请已经获得受理，预计在2020年下半年获批上市。

公司的为口服抗丙肝病毒药物，非结构蛋白（NS）5A抑制剂，可针对基因1型无肝硬化丙肝患者疗效显著，SVR12（12周持续病毒应答率）达99.8%，且用药安全性及耐受性良好。上市后，有望成为第一批中国本土企业自主研发且成功上市的全口服直接抗丙肝病毒新药之一。

同时，公司与另一家药企进行联合开发及联合用药的临床，预计今年底至明年提交上市申请，两个1.1类抗丙肝新药联合进行临床开发，组成全口服免干扰素治愈丙肝的药物组合。丙肝整条产品线，公司预计可以做到20~30亿的市场规模。

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