文章來源：醫脈通腫瘤科

精準靶向治療呈現了時代發展的步伐, 展示了科學的征程。從2002年來，一顆“小藥丸”用於胃腸間質瘤的治療，開啟人類抗爭腫瘤分子靶向時代，從此，精準分子靶向治療不僅是醫生強大的武器，也是有效靶向治療藥物研發的戰場，進而這些藥物相繼使基因突變患者生存獲益。

胃腸道間質瘤（GIST）是一種罕見腫瘤，每年中國約有1-1.5/10萬（1.4萬-2.1萬）新診斷患者[1]。約90％GIST患者的致病因素與KIT或PDGFRA基因突變有關，85％以上的GIST屬於KIT基因突變激活，5％為PDGFRA 基因突變[2,3]。其中PDGFRA

外顯子18突變約佔1.2%-12.8%。這類患者對現有大中華區已批准的TKI藥物均不敏感。其中伊馬替尼和瑞戈非尼等已獲批藥物是主要作用於KIT（外顯子11 JMD 突變）和PDGFRA突變非活躍II型激酶構象抑制劑[4]，針對PDGFRA D842v突變GIST患者, 總緩解率（ORR）為0% ，無進展生存期（PFS）僅為3個月，總生存期(OS)為15個月[5]。可見，這類患者目前標準治療無效，疾病進展快，生存期短。

美國FDA批准，目前首個且唯一上市GIST精準靶向PDGFRA外顯子18突變的藥物

Avapritinib已於2020年1月獲美國FDA未附加條件的完全(full approval)批准該藥上市，是目前首個且唯一上市的GIST精準靶向藥物。4月23日，基石藥業宣佈，國家藥品監督管理局（NMPA）已受理avapritinib用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術切除或轉移性GIST成人患者在國內的上市申請，並已經受理。

2019 年ASCO和CTOS大會上，NAVIGATOR的研究數據[6]於既往至少接受過 2 種TKI（包含伊馬替尼）治療進展的無法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療，43 例 PDGFRA外顯子18 突變的

GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高達86%，其中3例患者取得完全緩解（CR），臨牀獲益率（CBR）達到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未達到。此結果較當前標準治療無效的事實，給患者帶來了生命的曙光和生存的希望。

另外，安全性分析顯示，大多數不良事件為 1~2 級。沒有與治療相關死亡事件。而據研究報道，正在開發的其他治療晚期GIST 患者的新藥，在臨牀研究中發現5.9% 的死亡事件[7]。臨牀醫生希望能進一步瞭解死亡事件相關原因。因此，在新藥研發中應將尊重科學，保證患者安全性放到首位。

Avapritinib打破傳統治療思路，以驅動基因突變精準靶向治療新模式

目前國內外臨牀腫瘤實踐指南大多以分線治療為基礎指導臨牀治療，隨着精準靶向治療藥物的研發成功，越來越多的醫生髮現，患者治療已經從傳統分線治療思路，轉換到以驅動基因突變為基礎的靶向治療新模式。即不以治療線數來評價治療，而依據患者個體驅動基因突變為判斷依據來指定資料方案，也就是個體化治療的概念。

《美國國立綜合癌症網絡(NCCN)腫瘤學臨牀實踐指南》最新版已經將avapritinib作為2A類推薦用藥，新增avapritinib作為不可切除/轉移性GSIT的治療選擇，適用於PDGFRA exon18突變，包括PDGFRA D842V突變的GIST。新增avapritinib作為攜帶PDGFRA D842V突變，且術後有殘留腫瘤（R2切除）GIST患者的治療選擇，用於經過伊馬替尼，舒尼替尼，瑞戈非尼治療進展的GIST患者。[8]  

VOYAGER研究是一項比較avapritinib與瑞戈非尼治療局部晚期不可切除或轉移性GIST的國際、多中心、開放性、隨機、3期研究。主要療效終點指標為PFS。入組人羣為接受伊馬替尼和1或2種其他TKI治療的GIST患者，包括用於輔助治療的TKI。VOYAGER三期研究公佈的主要結果顯示：接受 avapritinib治療的患者的中位PFS為4.2個月，接受瑞戈非尼治療的患者中位PFS為5.6個月。但Avapritinib治療組較瑞戈非尼治療組的中位PFS的差異不具有統計學意義。因此，從此研究可以得出avapritinib與瑞戈非尼治療三線或四線的患者，臨牀療效評價相似。目前，針對四線治療的GIST患者沒有獲批的有效治療方案, 此研究數據與NAVIGTOR研究ORR 22%, PFS 3.7個月結果一致，證明avapritinib 針對於四線的GIST 患者的治療有效。 

此研究公佈的其它結果顯示，avapritinib和瑞戈非尼治療組的ORR分別為17%和7%。一小部分受試GIST患者攜帶PDGFRA外顯子18突變，這部分患者數據與NAVIGTOR研究的結果一致。由此可見，分線治療的患者療效仍然不令人滿意。即使avapritinib

可以在ORR 上比對照組增長10%， 為部分患者帶來減瘤的獲益，但對這類患者的治療仍需更多探索, 例如針對繼發KIT外顯子17 和18 突變患者受益情況的分析。據瞭解，此研究的數據還在進一步分析中，希望avapritinib這一強效，高選擇的精準靶向KIT或PDGFRA基因突變的抑制劑可以為患者帶來更多獲益。 

罕見病肥大細胞增多症治療新突破， Avapritinib顯著減輕疾病負荷，改善生活質量

系統性肥大細胞增生症（SM）是一種由KIT D816V突變基因驅動的罕見病。肥大細胞增生症（MC）是以肥大細胞在皮膚或其它組織器官異常增生為特徵的一組疾病[10]，包括惰性SM、冒煙型SM、侵襲性SM、伴有血液腫瘤的SM和肥大細胞白血病（後三個亞型統稱為晚期SM），大多成人階段發病，持續終身攜帶症狀，包括疼痛、噁心、皮疹、發熱、疲勞等，生活質量差。嚴重時，SM患者的多個器官系統都會出現使人衰弱的症狀，可能危及生命。SM治療目的在於消除肥大細胞釋放介質引起的症狀, 減少細胞負荷, 控制肥大細胞增生[11]。對腫瘤細胞進行滅減治療時最常應用伊馬替尼等。目前，尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突變的上市療法。

SM目前仍缺乏獲得批准的標準、有效的治療方法。基石藥業-Ｂ與合作伙伴Blueprint Medicines公司宣佈，其開發的口服KIT和PDGFRα抑制劑avapritinib，在治療惰性SM症患者2期臨牀試驗PIONEER中，顯著減輕了肥大細胞負荷，提升了患者的生活質量，綜合症狀顯著改善。

PIONEER研究結果顯示，avapritinib較安慰劑在主要臨牀指標方面顯著改善。治療16周後，治療組中患者的ISM-SAF總症狀評分平均下降了約30％，而安慰劑組中患者的這一評分僅下降3%（見下圖1）。5 mg劑量組中患者的血清類胰蛋白酶水平，骨髓肥大細胞和KIT D816V等位基因負荷水平也得到顯著下降。此外，avapritinib的治療使患者的ISM-SAF皮膚、胃腸道和神經系統症狀都顯示出持續的減少，分別減少了37%，25%，和26%（見下圖2）。患者的生活質量得分平均改善了34％，而安慰劑組的這一平均得分較基線時提高了7％（見下圖3）。安全性方面，avapritinib耐受性良好，研究中沒有患者因不良事件（AEs）終止治療，沒有4級或5級嚴重不良事件。

這些研究結果將發佈於美國過敏、哮喘和免疫學會（AAAAI）取消2020年年會後設立的網絡論壇上（論壇鏈接：https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）[12]。

圖1

圖2

圖3

Avapritinib：強效、精準地攻克SM和GIST

Avapritinib是一款在研、強效、高選擇性的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑。它是用於治療GIST的1型激酶構象抑制劑，可直接與KIT和PDGFRA突變導致下游信號傳導激活的活躍性激酶構象結合。Avapritinib已經證實了對GIST中KIT和PDGFRA廣泛突變的抑制作用。目前，在國內已經獲批的治療方法的主要耐藥機制是活化環突變導致，而Avapritinib 正是抑制該部位突變，從而產生強效臨牀活性。Ⅰ型激酶構象抑制劑的選擇作用於KIT D816v和PDGFRAD842V高於Ⅱ型激酶構象抑制劑[8,9]，臨牀前研究顯示，其可強效、精準地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT

D816V突變（IC50：0.27 nM).

Blueprint Medicines 正在推進avapritinib更廣泛的臨牀項目開發，包括晚期，惰性和冒煙型SM。基石藥業也正在中國大陸積極準備上市申請此適應症的遞交路徑。期待能早日獲得批准上市，讓更多的患者儘早獲益。 

參考文獻：

1. 周巖冰. 胃腸道間質瘤的診斷與治療現狀[J].

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7. Margaret

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8. NCCN

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and systemic mastocytosis[J].Postgrad Med, 2017, 129 (8) :896-901.

11. Pardanani

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and management[J].Am J Hematol, 2016, 91:1146-1159.

12.Bluprint-Mediccines-AAAAI-2020-Avapritinib-SM-presentation

https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）