科濟藥業嘉賓：科濟藥業CEO李宗海

腫瘤細胞治療具有較高的關注度，其中現階段最受關注的是CAR修飾的各種細胞。近幾年，有數款治療血液瘤的細胞療法陸續在中美上市，具有較好的療效，有可能成爲治癒癌症的革命性手段。

2017年，第一款產品CAR-T細胞治療產品上市到現在已經有近五年的時間，市場也在不斷的成熟。對於藥企來說，生產製造和臨牀管理具有較高的難度，經驗需要不斷的積累。2021年，全球CAR-T市場達到17億美元。國內兩款產品售價分別爲120萬元和129萬元，較美國產品價格優勢顯著。

CAR-T開發挑戰：

1、實體瘤療效

對策：1）促進增值和持續性：CAR信號改造、共表達細胞因子；2）增加浸潤到腫瘤組織：共表達趨化因子或趨化因子受體，聯合抗血管新生等；3）減免CAR-T失能：敲除PD-1表達，減少Tonicsignaling，聯合治療；4）抗原異質性問題：調動抗原交叉呈遞，雙靶點/多靶點，表達雙功能抗體等

CT041–潛在改變實體瘤治療模式的CLDN18.2CAR-T候選產品

療效及安全性：中國Ib/II期：mPFS：8.8m，mOS：10.8m，大於等於3級CRS：1例；

美國Ib期：mPFS：NR，mOS：NR，沒有大於等於3級CRS

CycloCAR®:IL-7和CCL-21共表達以增強對實體瘤的療效

IL-7可以增加T細胞活性，CCL-21可以招募T細胞。較第二代CAR-T具有更好的腫瘤浸潤能力及抗腫瘤效果，可以看到T細胞進入腫瘤組織，部分可以達到CR。

2、製造成本和製造能力

公司分別在上海和北卡建設廠房，生產的載體可以供全球使用。北卡的廠房正在進行技術轉移。

THANK-uCAR®:差異化的同種異體CAR-T技術平臺

目前的問題：CAR-T細胞的擴增沒有達到目標量；異體CAR-T被排異後不能發揮療效（部分數據很好CR大於50%，但DOR很短，因爲CR可能是化療聯用導致的，並沒有完全清除腫瘤）對策：THANK-uCAR®T細胞可以增強uCAR-T細胞的存活與擴增，CT0590能在體內激活NK細胞的情況下消滅腫瘤細胞。

3、住院成本（美國住院成本較高）

對策：與CAR的設計和技術細節相關，使安全性可控。公司產品在美國臨牀試驗未見到3級以上的CRS，降低住院成本。

4、靶點可及性

HER2CAR-T：有病人因爲CAR-T相關毒性去世（當時劑量較高，右肺發生大量浸潤）；CAIXCAR-T（一代CAR-T）：腎細胞癌靶點，膽管上皮細胞高表達，很多病人出現肝功能紊亂，CAR-T浸潤膽管上皮細胞

對策：通過人工受體調節治療性蛋白在疾病部位表達併發揮功能，利用組織特異性抗原使T細胞在特定的組織發揮作用（膠質母細胞瘤腫瘤特異性抗體爲EGFRvIII，但抑制作用較強，可以將其作爲T細胞的觸發抗原，使其在膠質母細胞瘤中特異性發揮作用）

LADAR®（LocalActionDrivenbyArtificialReceptor）用於精準靶向的技術平臺Q&A：

Q：對於CAR-T靶點集中度如何看待？

A：不光是CAR-T，其他單抗、ADC等熱門的療法，靶點集中度也很高。CAR-T承擔着腫瘤治療的重大任務，必須考慮靶點可及性的問題。對於部分沒有特異性抗原的癌種，也可以考慮腫瘤特異性的糖基化、雙抗等療法。

Q：如何看待公司產品與其他CAR-T產品（比如CAR-NK）的競爭？

A：公司目前是CAR-T細胞療法佔多數，CAR-T細胞可以在體內大量擴增，CAR-NK細胞在體內的擴增還很難與CAR-T細胞相比，較難真正達到療效。