科济药业嘉宾：科济药业CEO李宗海

肿瘤细胞治疗具有较高的关注度，其中现阶段最受关注的是CAR修饰的各种细胞。近几年，有数款治疗血液瘤的细胞疗法陆续在中美上市，具有较好的疗效，有可能成为治愈癌症的革命性手段。

2017年，第一款产品CAR-T细胞治疗产品上市到现在已经有近五年的时间，市场也在不断的成熟。对于药企来说，生产制造和临床管理具有较高的难度，经验需要不断的积累。2021年，全球CAR-T市场达到17亿美元。国内两款产品售价分别为120万元和129万元，较美国产品价格优势显著。

CAR-T开发挑战：

1、实体瘤疗效

对策：1）促进增值和持续性：CAR信号改造、共表达细胞因子；2）增加浸润到肿瘤组织：共表达趋化因子或趋化因子受体，联合抗血管新生等；3）减免CAR-T失能：敲除PD-1表达，减少Tonicsignaling，联合治疗；4）抗原异质性问题：调动抗原交叉呈递，双靶点/多靶点，表达双功能抗体等

CT041–潜在改变实体瘤治疗模式的CLDN18.2CAR-T候选产品

疗效及安全性：中国Ib/II期：mPFS：8.8m，mOS：10.8m，大于等于3级CRS：1例；

美国Ib期：mPFS：NR，mOS：NR，没有大于等于3级CRS

CycloCAR®:IL-7和CCL-21共表达以增强对实体瘤的疗效

IL-7可以增加T细胞活性，CCL-21可以招募T细胞。较第二代CAR-T具有更好的肿瘤浸润能力及抗肿瘤效果，可以看到T细胞进入肿瘤组织，部分可以达到CR。

2、制造成本和制造能力

公司分别在上海和北卡建设厂房，生产的载体可以供全球使用。北卡的厂房正在进行技术转移。

THANK-uCAR®:差异化的同种异体CAR-T技术平台

目前的问题：CAR-T细胞的扩增没有达到目标量；异体CAR-T被排异后不能发挥疗效（部分数据很好CR大于50%，但DOR很短，因为CR可能是化疗联用导致的，并没有完全清除肿瘤）对策：THANK-uCAR®T细胞可以增强uCAR-T细胞的存活与扩增，CT0590能在体内激活NK细胞的情况下消灭肿瘤细胞。

3、住院成本（美国住院成本较高）

对策：与CAR的设计和技术细节相关，使安全性可控。公司产品在美国临床试验未见到3级以上的CRS，降低住院成本。

4、靶点可及性

HER2CAR-T：有病人因为CAR-T相关毒性去世（当时剂量较高，右肺发生大量浸润）；CAIXCAR-T（一代CAR-T）：肾细胞癌靶点，胆管上皮细胞高表达，很多病人出现肝功能紊乱，CAR-T浸润胆管上皮细胞

对策：通过人工受体调节治疗性蛋白在疾病部位表达并发挥功能，利用组织特异性抗原使T细胞在特定的组织发挥作用（胶质母细胞瘤肿瘤特异性抗体为EGFRvIII，但抑制作用较强，可以将其作为T细胞的触发抗原，使其在胶质母细胞瘤中特异性发挥作用）

LADAR®（LocalActionDrivenbyArtificialReceptor）用于精准靶向的技术平台Q&A：

Q：对于CAR-T靶点集中度如何看待？

A：不光是CAR-T，其他单抗、ADC等热门的疗法，靶点集中度也很高。CAR-T承担着肿瘤治疗的重大任务，必须考虑靶点可及性的问题。对于部分没有特异性抗原的癌种，也可以考虑肿瘤特异性的糖基化、双抗等疗法。

Q：如何看待公司产品与其他CAR-T产品（比如CAR-NK）的竞争？

A：公司目前是CAR-T细胞疗法占多数，CAR-T细胞可以在体内大量扩增，CAR-NK细胞在体内的扩增还很难与CAR-T细胞相比，较难真正达到疗效。