本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方

11月1日，艾力斯醫藥宣佈其自主研發的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼，以下簡稱“伏美替尼”）一線治療EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的全國多中心、隨機對照、雙盲的III期臨牀研究（FURLONG）達到主要研究終點——無進展生存期（PFS）。相比接受一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙®）治療的對照組，伏美替尼治療組顯示了具有顯著統計學意義和臨牀意義的PFS獲益。

在此之前 （10月29日），艾力斯發佈2021年第三季度財報，顯示第三季度實現營業收入3.66億元，前三季度營收共計4.88億元，實現淨利潤1.35億元，同比實現扭虧。

伏美替尼是艾力斯自主研發的國家1類新藥， 也是目前艾力斯唯一的一個商業化產品， 於今年3月在國內獲批用於治療既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

甲磺酸伏美替尼今年3月獲批治療晚期肺癌

伏美替尼是繼阿斯利康的奧希替尼和翰森製藥的阿美替尼之後在國內上市的第三個三代EGFR-TKI。

自獲批上市以來，艾力斯全力推進伏美替尼的商業化，使伏美替尼快速實現了放量銷售，在今年上半年即實現營業收入1.21億元。

艾力斯第三季度收入包括了來自美國ArriVent Biopharma爲獲得伏美替尼在海外（全球除中國大陸及港澳臺地區）的獨家開發及商業化許可權而支付艾力斯的4000萬美元首付款。據艾力斯在季報會上透露，伏美替尼第三季度實際銷售額在1億元人民幣左右。

三代EGFR-TKI 會否再現PD-1市場格局

在PD-1免疫檢查點抑制劑藥物市場，恆瑞、信達等研發的PD-1在短短三年間後來居上，超越具有先發優勢的進口PD-1, K藥（帕博利珠單抗）和O藥（納武利尤單抗）。而在三代EGFR-TKI治療領域，於2017年3月在國內獲得首個適應證的阿斯利康的三代EGFR-TKI奧希替尼（泰瑞沙）仍佔據絕對優勢，是目前這個市場的領導者。

自2017年以來， 奧希替尼在國內已獲批一線、二線治療EGFR突變晚期NSCLC, 而且這兩個適應證都已進入國家醫保報銷目錄。今年4月，奧希替尼還在國內獲批IB-IIIA期NSCLC的術後輔助治療適應證。據非官方渠道消息，2020年，奧希替尼在國內銷售額達36億元人民幣，今年銷售指標50億元人民幣。

雖然，奧希替尼在三代EGFR-TKI治療市場仍一枝獨秀，但奧希替尼在國內也正遭遇來自國產三代EGFR-TKI的強勁競爭。除了伏美替尼之外，來自翰森製藥(HK:03692)的阿美替尼自2020年初獲批二線治療EGFR T790M突變NSCLC適應證以來，顯示了咄咄逼人的競爭態勢，不但二線治療適應證在2020年底進入更新版國家醫保報銷目錄，而且今年在美國臨牀腫瘤學（ASCO）年會上還發布了一線治療EGFR敏感突變NSCLC的III期臨牀研究（AENEAS）的結果，顯示其一線治療PFS達到19.3個月，超越奧希替尼18.9個月的PFS。該適應證申請也已獲得國家藥品監督管理局 （NMPA）突破性療法認定。

在翰森製藥2020年度業績投資人見面會上， 管理層對阿美替尼的未來充滿信心，表示依賴公司在肺癌領域多元的臨牀推廣基礎，憑藉強大的銷售能力以及專業的學術推廣實力，公司對阿美替尼在納入醫保後三年實現50億銷售額充滿信心。

據米內網數據，2021年上半年奧希替尼在樣本公立醫院的銷售額卻下跌了8.64%。阿美替尼2020年在中國公立醫院及實體藥店的銷售額實現1.4億元。

然而不可否認，無論是阿美替尼還是伏美替尼，目前都無法在短期內對奧希替尼所佔據的王位構成顛覆性威脅，而且三代EGFR-TKI市場離“三國鼎立”格局也還差距甚遠。

但是， 隨着伏美替尼緊跟阿美替尼邁入EGFR敏感突變NSCLC一線治療市場，奧希替尼面臨的競爭勢必升級，而且如果伏美替尼獨特藥物分子結構所帶來的產品特點能迅速轉化爲被市場所接受和認可的臨牀優勢，或者被認是Best-in-  Class的三代EGFR-TKI，那“三國鼎立”，或者“楚漢相爭”的格局可能會更快出現。

伏美替尼能否成爲Best-in-Class

無論是阿美替尼，還是伏美替尼，其核心結構與奧希替尼相仿，而在優化結構上花心思的主要目的是爲了進一步提升藥物與突變EGFR的結合，使之結合更緊密；或者讓藥物更具有選擇性，也就是僅對突變EGFR有抑制作用，而對無突變的野生型EGFR的抑制作用小，從而降低不良反應，提升安全性。

三個三代EGFR-TKI分子原型的藥物特性可以說不分伯仲，但爲伏美替尼帶來獨特優勢的是其在體內的代謝產物AST 5902。AST 5902不但對突變EGFR有活性，爲伏美替尼帶來“雙活性”，“雙輪驅動”的特點，而且AST 5902還具有很好的選擇性。

奧希替尼的代謝產物之一AZ5104對野生型EGFR的選擇性相對低，對野生型EGFR有較強抑制作用（IC 50 33nm), 因此，奧希替尼治療帶來的皮疹、腹瀉發生率仍相對較高。而伏美替尼所顯示的一個臨牀特點就是安全性好，耐受性佳。

但是，伏美替尼及AST5902的高度選擇性這個特點是否能爲伏美替尼帶來市場競爭優勢？或足以讓其具備成爲Best-in-Class 三代EGFR-TKI的潛力？

答案應該是完全有可能。

晚期肺癌”慢性病化“改變市場需求

我國著名肺癌專家，CSCO非小細胞肺癌專委會主任委員， 同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤內科主任周彩存教授曾指出， 隨着EGFR突變肺癌逐漸成爲可控的慢性病，醫生對於三代EGFR-TKI藥物的安全性和耐受性提出了更高的要求。“病人可以耐受得了腹瀉、皮疹等‘短痛’， 但如果是‘長痛’， 則將影響患者生存質量，病人也可能無法長期耐受治療”， 周彩存教授曾在採訪中指出。

伏美替尼成爲潛在Best-in-Class三代EGFR-TKI藥物的另外一個更重要的原因則在於藥物安全性，或者說較寬的安全性窗口爲增加藥物劑量治療肺癌腦轉移，或其它難治型肺癌帶來了可能。

相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血腦屏障， 入腦更好，但是在臨牀實踐中，治療腦轉移或者腦膜轉移就像治療EGFR罕見或少見突變一樣，往往需要增加三代EGFR-TKI藥物的劑量， 以確保在腦脊液和腦部有足夠的藥物濃度。但是能否增加劑量就和藥物的安全性和耐受性有密切的關聯。

據周彩存教授介紹，其實在臨牀實踐中有很多需要增加藥物劑量的例子。“比如服用奧希替尼80mg的病人出現腦膜轉移， 我們增加藥物劑量到160mg後發現腦膜轉移症狀是控制住了，但病人受不了，因爲皮疹腹瀉等毒副反應出來或加重了；也就是說增加藥物劑量可以有效控制腦轉移或腦膜轉移，但是能否增加劑量還要看藥物劑量的安全窗有多寬。”

無論是治療肺癌腦轉移，還是治療難治型EGFR 20插入突變NSCLC， 伏美替尼的臨牀研究結果顯示， 增加2倍或3倍的藥物劑量不但帶來強效縮瘤的作用，而且不良反應可控，耐受性好。

 160mg伏美替尼治療肺癌腦轉移的顱內ORR更高[1] 

240mg 伏美替尼一線治療EGFR 20 插入突變NSCLC 的安全性數據[2] 

“隨着EGFR-TKI前移到早中期肺癌患者術後輔助治療市場，藥物安全性的重要性將凸顯“， 伏美替尼治療EGFR 20插入突變NSCLC的研究牽頭人，交通大學附屬上海胸科醫院呼吸科韓寶惠教授這麼認爲，”這是因爲早中期肺癌在R0切除手術後的藥物輔助治療基本上是一種預防性治療，所以對安全性的要求要遠高於不能開刀只能接受藥物姑息治療的晚期肺癌。”

而周彩存教授更是認爲， 接受術後輔助治療病人需要長期堅持服藥，如果EGFR-TKI藥物的安全性和耐受性佳，那無疾病復發生存 （DFS）就一定會長，而DFS長，OS自然也會長；反之，若無法耐受不良反應，那就無法堅持治療，DFS自然就會短。

兩位肺癌治療領域的“大咖“的觀點代表了EGFR突變NSCLC治療領域未來將凸顯的臨牀需求，但無疑也爲面臨強大競爭對手的市場後來者伏美替尼實現“彎道超車”， “後來居上”帶來可能，令人對其未來充滿想象。

加速實現“三分天下”的格局

FURLONG研究的具體數據結果將在未來的國際學術大會上正式公佈， 伏美替尼的中位PFS能否超越阿美替尼19.3個月的數據當然一定是一個看點， 對於伏美替尼這個後來者在三代EGFR -TKI市場進一步站穩腳跟有積極意義。

然而，即使伏美替尼勝出， 實現PFS突破，其實也僅是一個“噱頭”，這就好比沒人會因爲阿美替尼一線治療EGFR敏感突變的PFS比奧希替尼多了0.4個月而認爲阿美替尼是一個比奧希替尼更好的三代EGFR-TKI。因爲，非頭對頭對比的研究結果對於臨牀實踐基本無指導意義。

如果伏美替尼是劉備，那它能否快速落腳巴蜀，並建立一方霸業， 迅速與強大的奧希替尼和已虎視眈眈”富庶東吳“的阿美替尼形成“三國鼎立”的競爭格局？

這其中的關鍵當然在於伏美替尼能否加速展示其Best-in- Class 的潛力，也就是其獨特的、能滿足未來治療EGFR突變NSCLC需求的臨牀優勢，從而加速站穩市場，並獲得持續增長，甚至執市場牛耳。但如何加速？

無論是阿美替尼還是伏美替尼， 當前， 兩者都劍指奧希替尼，都在快馬加鞭，或推進臨牀研究速度，加速藥品準入，或加強銷售力度。

翰森製藥在2020年報會上透露， 阿美替尼的專線銷售團隊以達1200人，今年底計劃突破2000人。艾力斯在2021年第三季度季報會上透露，伏美替尼二線治療適應證將爭取進入今年更新版醫保報銷目錄。

降低市場門檻，加速臨牀應用，推動廣覆蓋就能最大限度展示伏美替尼的臨牀優勢。同樣道理也適用於阿美替尼。

唯有如此，當前已顯“三國”雛形的三代EGFR-TKI市場才能在第四代或第五代EGFR-TKI橫空出世之前，快速演變爲一個真正“三分天下“的時代。

昨日（11月10日），伏美替尼醫保談判已落幕。