近日，“小鼠第一股”百奧賽圖遞表港交所，聯席保薦人爲高盛和中金公司。身爲港股即將上市的唯一一家以原創生物技術進行藥物產品研發、又具有臨牀前服務收入支撐的Biotech公司，可謂是既“另類”又“正宗”的18A公司。如此特別的一家公司，到底應該如何看？
百奧賽圖：Biotech中最特別的存在
2018下半年，港交所調整上市規則，允許爲未盈利生物科技類公司打開大門。至此，已有超過30家18A公司已經成功登陸港交所（數據來源：WIND）。
不同於其他18A Biotech公司，百奧賽圖是目前港股唯一一個以基因編輯技術及小鼠模型爲驅動進行新藥開發的企業。同時還擁有自建的模型動物生產中心，每年80萬隻基因編輯鼠的供應能力，能夠輕而易舉地支撐公司爲其他生物製藥公司提供動物模型供應及臨牀前服務，獲得業務收入。
但從另一個角度來看，百奧賽圖擁有多項核心技術（基因編輯技術、自研的全人抗體開發平臺等），推動着公司在生物醫藥領域裏的快速發展。不僅在內部產品管線上，運用其自研的技術及抗體平臺，開發了單抗、雙抗及雙抗ADC多款潛在BIC產品，還通過“千鼠萬抗”計劃持續不斷地將源頭創新產品注入到自有管線甚至全球藥企合作夥伴中，這足以證明瞭百奧賽圖特色鮮明的技術優勢。
而目前在市場上，還沒有任何一家Biotech公司能夠做到既開發創新產品，又擁有非常可觀的業務收入。下面，筆者將具體介紹百奧賽圖其產品管線的亮點和業務模式的邏輯。
打造硬核底層技術，啓動“千鼠萬抗”計劃，快速推動產品創新
百奧賽圖通過其專有的基因編輯技術、轉基因小鼠平臺、綜合動物病患模型及高通量體內抗體發現平臺，致力於開發出滿足患者需求的創新型抗體藥物，聚焦腫瘤、自身免疫、代謝及抗感染等多個疾病領域。
目前公司充分利用其獨特的創新藥物開發優勢，已擁有包含單抗、雙抗及雙抗ADC等在內的12項具有全球權益的產品管線，包括4項臨牀產品，6項臨牀前階段產品及2項已售出資產。
圖表一：公司產品管線及研發進展
數據來源：招股書，格隆彙整理
1、亮眼臨牀及臨牀前階段產品
（1）核心產品YH003：潛在BIC的抗CD40單抗，臨牀II期
YH003是一種與PD-1聯用的單抗，以CD40爲靶點，主要針對治療不可切除/轉移性的黑色素瘤、胰腺癌。公司正於美國及澳大利亞啓動II期國際多中心臨牀試驗（MRCT），且正在向中國、中國臺灣等申請臨牀試驗批準。CD40激動劑與PD-1抗體聯合治療在多個適應症下抗腫瘤療效均有提高，因此，此類聯合治療將是未來發展趨勢。
從市場格局來看，YH003是國內首個進入臨牀II期的CD40抗體藥物，與PD-1進行聯用。相較於其他同類產品，其在適應症覆蓋範圍及臨牀進度上進度靠前，有望成爲BIC的抗CD40抗體。
（2）核心產品YH001：潛在BIC的抗CTLA-4 lgG1單抗，臨牀II期
YH001是一種重組人源化抗CLTA-4 IgG1單抗，公司將其與PD-1進行聯用針對治療NSCLC及肝癌等適應症，有望成爲BIC抗CTLA-4抗體。
目前YH001於澳大利亞與特瑞普利單抗聯用的I期臨牀試驗已基本完成，顯示出良好的抗腫瘤活性及安全性。並於美國啓動其II期MRCT臨牀試驗，向澳大利亞藥監局（TGA）、中國臺灣FDA及NMPA申請臨牀試驗批準。
（3）其他臨牀及在研產品：
YH002是一種以人類OX40受體爲靶點的重組人源化IgG1抗體。目前在中國及美國以單藥形式進行臨牀I期試驗，有望成爲中國BIC的抗OX40 IgG1單抗。目前在全球已進入臨牀階段的同靶點多個抗體分子中，YH002具有獨特的優勢。
YH004是一種人源化IgG1抗4-1BB激動劑，正於澳大利亞進行臨牀I期試驗。公司計劃通過單藥及聯合特瑞普利單抗的形式，針對治療晚期實體瘤，或複發性及難治性非霍奇金淋巴瘤適應症。公司於下半年向NMPA提交臨牀試驗申請，並計劃根據I期結果，在中國、美國、澳大利亞及其他國家或地區進行II期MRCT，以評估YH004聯合anti-PD-1抗體治療實體瘤。
此外，百奧賽圖將產品管線擴展到雙抗及雙抗ADC領域當中，處於國內研究相較領先的位置。例如，YH008（PD-1/CD40）、YH006（CTLA-4/OX40）、YH010（PD-L1/IL-12）均是公司發現用於治療實體瘤的潛在同類首款雙抗產品，YH012和YH013爲公司共同輕鏈抗體小鼠RenLite平臺開發的兩種用於治療實體瘤的雙抗ADC產品，處於開發階段。
2、業務邏輯獨特，長期發展清晰
百奧賽圖將其專有的技術、平臺及高通量體內發現實力結合起來，發起了全球首個大規模基於體內藥效進行抗體發現篩選計劃“千鼠萬抗”。筆者下面主要將從基因編輯技術平臺、抗體開發平臺及“千鼠萬抗”計劃，這三方面來解釋百奧賽圖其獨特的業務邏輯：
（1）基因編輯技術平臺
基因編輯可對生物體的基因組進行永久性改變。因此，基於基因編輯技術獲得的動物或細胞系等模型，可以模擬人類的生理或其他相關特徵，在基因功能、提供治療疾病藥物相關評價等方面發揮着重要作用。
公司擁有三大基因編輯技術，包括ESC/HR、CRISPR/EGE、SUPCE，每個技術平臺都建立了獨特的技術壁壘和強大優勢。例如，公司自主研發用於內部全人抗體小鼠RenMice平臺開發的SUPCE技術，可實現百萬鹼基規模的染色體編輯，較其他基因編輯技術一次僅能編輯少於3萬個鹼基的基因片段相比，具有高穩定性及可重複性。公司自主開發的CRISPR/EGE技術相較傳統的CRISPR/Cas9技術，將同源重組的效率提升了近20倍。
圖表二：三大基因編輯技術平臺及其優勢
數據來源：招股書，格隆彙整理
依託強大的基因編輯技術平臺，公司內部開發了約2500種基因編輯動物及基因編輯細胞模型產品用於創新藥物的開發。此外，公司還提供基於動物和細胞系的基因編輯技術服務和基因編輯實驗服務，10年時間已爲客戶完成了約3500多個定製基因編輯項目。
（2）全人源抗體發現平臺
公司通過SUPCE技術開發了RenMice平臺，包括RenMab和RenLite兩個全人源轉基因小鼠，分別用於發現及產生全人源單抗和雙抗。此外，RenMice平臺生成的抗體可進一步用於開發ADC，並且，由RenMice平臺生成的抗體展現了其親和力高、免疫原性低及易於開發的特點。
從RenMab平臺來看，爲確保穩定的免疫細胞反應及B細胞良好的發育，公司運用SUPCE技術可確保RenMab小鼠體內的全人源可變區完好無損，在後期階段可順利與人類恆定區置換。因此，RenMab平臺生產的全人源抗體可確保抗體候選藥物在臨牀開發過程中可能具有更高的安全性、藥效和成功率。
圖表三：RenMab的優勢特性對比圖
數據來源：招股書，格隆彙整理
從RenLite平臺來看，RenLite小鼠經過基因改造，具有單一人類共同kappa輕鏈，確保了未來開發雙抗的輕鏈互補性，解決輕鏈與重鏈的錯配問題，從而簡化CMC開發過程。
圖表四：RenLite的優勢特性對比圖
數據來源：招股書，格隆彙整理
由於RenMice強勁的平臺競爭力，公司已與9家知名的領先的跨國製藥公司達成授權及試驗合作協議。截止於2021年4月30日，被授權的藥企共啓動了25項內部研發項目，包括16個有正式許可協議的研發項目。
（3）“千鼠萬抗”：全球首個大規模體內抗體篩選計劃
目前，傳統創新藥存在熱門靶點扎堆問題，百奧賽圖推出了“千鼠萬抗”計劃。其遵循以終爲始的原則，採用循證體內藥效篩選方法，快速連續篩選超過1000種潛在抗體藥物靶點，從而大幅加快新型治療性抗體候選藥物的發現和開發過程。
公司預計在未來3至5年內完成超過1000個潛在靶點的抗體開發，有望從中發現數百個靶點的臨牀前候選化合物（PCC）抗體分子。
圖表五：“千鼠萬抗”計劃主要流程
數據來源：招股書，格隆彙整理
截止到目前，公司已基因敲除980多個潛在藥物靶點，超過15個靶點已進入候選物篩選階段。同時，基於此計劃，公司還與多家國內外藥企簽署藥物合作開發協議，涉及腫瘤、抗感染等領域的十多個藥物靶點。
圖表六：千鼠萬抗計劃管線選定候選藥物開發狀態
數據來源：招股書，格隆彙整理
值得一提的是，百奧賽圖憑藉着其先進的基因編輯技術，創建了全球最全面的抗體發現及疾病小鼠模型平臺，包括內部自有開發的2500個獨特的基因編輯鼠及細胞系模型。此外，公司建立了世界先進的模型動物生產中心，包括3個動物設施，具備每年供應80萬隻基因編輯小鼠的能力。
因此，其廣泛的模式動物組合與大規模動物生產及體內療效研究相結合，令公司不僅能爲內部產品管線及“千鼠萬抗”計劃進行大規模體內抗體發現和篩選，還能爲全球生物技術及大型製藥公司客戶提供臨牀前CRO（疾病模式動物和體內藥理學）服務。據Frost&Sullivan資料顯示，目前公司已與全球前10大型製藥公司中的8家建立合作關係。
小結
當前港股市場中，還沒有一家以通過基因編輯技術驅動藥物研發的生物技術企業。其具有自研的領先技術優勢、全人抗體開發平臺及基因編輯小鼠模型生產、臨牀前CRO服務，從技術研發到商業化等多維度形成了強大的競爭優勢。因此，百奧賽圖的商業模式短時間難以複製，其市場稀缺性可見一斑。
在美國市場上，同樣是以技術驅動藥物研發的再生元（REGN.US），無論是商業模式和經營理念都相似，市值高達720億美元。而百奧賽圖此次登陸港交所，或許將成爲“中國的再生元”，值得期待。
圖表七：再生元2021.3.31至2021.8.31股價走勢
數據來源：招股書，格隆彙整理
