本文來自格隆匯專欄：阿基米德Biotech，作者：阿基米德君

2000年，在座各位還很青澀吧，全球第一個ADC藥物上市，輝瑞推出的。

時隔20年，第一個國產ADC藥物榮昌生物泰它西普上市。

2009年，全球首個雙抗藥物由德國藥企商業化。

今天，國產雙抗藥物還沒有申報上市。

我們的創新藥是非常落後的。

打雞血都來不及，怎麼可能打壓？

那些拿新時代大山說事的，是不是飄了，請喝了這碗藥吧。

新賽道的競速又開始了，在PD-1、CAR-T之後，國內創新藥企再次圍攻光明頂，這一次是PROTAC技術，這一次與國際前沿差距最小。

耶魯大學CraigCrews教授是PROTAC的開山鼻祖，2001年提出概念，然後創辦Arvinas，知行合一。

Arvinas是全球首個專注於PROTAC領域的公司，2018年9月上市，發行價16美元，昨晚創出新高，漲到103.85美元。

7月22日，輝瑞與Arvinas達成最高價值24億美元的合作，以開發Arvinas的候選口服PROTAC雌激素受體(ER)蛋白降解劑新藥ARV-471。

PROTAC是革命性的技術，讓小分子藥物重煥青春。

mRNA技術將使疫苗行業重新洗牌，PROTAC技術可能重塑小分子藥物競爭格局。

創新藥賽道在技術迭代中不斷重排座次。

大多數小分子藥物需要結合酶的活性位點來發揮作用，但人類細胞中80%以上蛋白缺乏這種位點，以致於不可成藥。

PROTAC直擊小分子藥物最大痛點——可成藥靶點過少，能夠使靶點從不可成藥變爲可成藥，並能化解耐藥問題，可謂下一代重磅新型藥物。

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）分子結構看似啞鈴，一端是E3泛素連接酶配體，另一端是靶蛋白配體，中間是連接兩個配體的linker。

啞鈴兩端被拉近，E3泛素連接酶給靶蛋白貼上泛素標籤，將其標記爲缺陷或受損蛋白，然後，細胞的蛋白粉碎機開動，清除被標記的致病蛋白。

當前不可成藥靶點中有80%靶點可被PROTAC分子靶向。

PROTAC相當於小分子版本的RANi幹擾技術，與傳統小分子藥物阻斷蛋白質功能不同的是，通過蛋白酶的自然降解作用將藥效發揮得更完整。

全球至今仍無PROTAC藥物上市。

Arvinas在研項目達13個，ARV-110是全球首款進入臨牀試驗的PROTAC藥物，用於治療用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），ARV-471是乳腺癌領域唯一臨牀階段PROTAC藥物。中期分析結果表明，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，其ER降解能力最大達到90%，平均爲62%，並且對野生型ER和ESR1突變體均具有降解作用。

PROTAC技術領域，海外公司還有Arvinas、C4 therapeutics、Kymera、Nurix以及Cullgen。全球大型藥企輝瑞、羅氏、默沙東、禮來、AZ、諾華、GSK、拜爾、賽諾菲、吉利德通過合作的方式佈局。

PROTAC 技術已可用於約 50 種蛋白質的靶向降解，其中大部分是經過臨牀驗證的藥物靶點。7月20日，英國一個科學家團隊揭示具有開發機會的PROTAC靶點達到1336個

在這一條新技術賽道上，國內創新藥企似乎離海外只有最短距離。

一擁而至，國內超過20家藥企佈局PROTAC，恆瑞醫藥、百濟神州、萬春Seed，海思科、開拓藥業、海創藥業、海和藥物、領泰生物、和徑醫藥、標新生物、諾誠健華、五元生物、美志醫藥、亞盛醫藥、科倫藥業、凌科藥業、石藥集團、嘉興優博、星亢原生物、上海睿因、蘇州德亙生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、匯宇製藥。

又看見科倫藥業的名字，幹啥啥都在，跟風第一名。

在這些背後，藥明系依然是隱藏的神，進入臨牀的PROTAC分子，其中一半是和藥明康德合作的，Arvinas是藥明康德的合作夥伴。

藥明康德2016年開始佈局，打造一站式PROTAC分子介導靶蛋白降解平臺，首批PROTAC候選藥物分子僅用三四周，便交到合作夥伴手上。研發出PROTAC分子構建體系，包括靶蛋白的篩選、靶蛋白的製備和連接子的選擇，同時兼顧靶蛋白-PROTAC分子-E3連接酶的三元複合體的形成。可提供各種個性化以及從毫克到公斤級的定製服務，正努力擴大生產規模，提升符合國際GMP標準的生產能力。藥明康德輝源生物（HDB）也爲PROTAC分子研發提供技術支持。2019年PROTAC平臺收入已經達到4.74億元，同比增長90%。

皓元醫藥設計開發出7類特色的PROTAC工具分子庫，包括400多種PROTAC新藥開發相關產品，開發了一系列高活性、高選擇性的靶蛋白配體以及E3泛素連接酶配體，設計並建立了涵蓋大量雙官能團連接體的Linker 庫，構建了豐富多樣的配體-Linker 庫。利用配體-Linker 庫實現與其他配體的快速偶聯，加快PROTAC相關產品的研發過程。

美迪西彙總了當前流行的熱門POI配體，不同組織類型的E3Ligase配體，並且建立了含數百種連接分子的Linker庫。在現有超過200人的PROTAC研發團隊基礎上，規模擴大50-100%。

開拓藥業、海思科、凌科藥業PROTA管線進入臨牀Ⅰ期階段，處於研發前列。海創藥業、美志醫藥、睿躍生物的PROTAC候選產品即將申報IND。

2019年7月，恆瑞醫藥和上海宏創醫療收購Princeps Therapeutics 31%股權， PrincepsTherapeutics是一家生物技術公司，開發E3連接酶抑制劑。石藥中奇在研protac產品ZQY1814，靶向ER雌激素蛋白。

2020年11月30日，亞盛醫藥與密西根大學達成協議，獲得基於PROTAC技術的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。

分迪藥業總經理蔡鑫認爲，相比抑制劑、抗體、細胞療法，國內與海外在PROTAC領域的差距反而是最小的，從2013年Arvinas建立到現在也僅僅7年時間，國內企業極有希望能與國外企業競爭。

話雖如此，分迪藥業管線均在臨牀前。

國內多家初創公司均聲稱已建立PROTAC新藥研發平臺，但都處於概念驗證階段。準備登陸科創板的海創藥業是國內較早進行PROTAC 技術研發的企業，已合成多個目標蛋白配體、數百個Linker，核心產品HP518是一個降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物，預計今年進入臨牀試驗階段，另外兩款PROTAC藥物需要等到2023年提交IND。藥物研發依賴CXO，包括 PPD、藥明康德、凱萊英及睿智醫藥。自研能力成色如何，可能是很多創新藥企無法回答的問題。

在PROTAC佈局上，重現創新藥企圍攻PD-1、CAR-T的盛況，有總比沒有好，良性泡沫好過無所作爲，個體的掙扎，換來系統的進化，在競爭洗牌之後，國內生物醫藥技術將更進一步。