本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方

近日，CDE發佈了《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》，業界普遍認為會對me too創新藥的開發產生深遠影響，倒逼企業去做源頭創新，更好滿足腫瘤患者的臨牀需求。此次指導原則的出台算是對我國創新藥產業研發資源配置的一個方向性引導，自然會引起工業界、學術界對我們整個醫藥產業源頭創新體系的反思。在此，我們也給大家分享半年前的一篇舊文，希望有一些思想碰撞。

2020年歲末，國家隊出手，業內外再度譁然。

萬眾關切的PD-1單抗繼續跳水，不斷刷新各方對創新藥的價格認知。O藥和K藥未曾入圍，想來與MNC維護全球價格體系有關。本土藥企倒是無此顧忌。只是如今這個價格，倘若拿來與數年前業內的預期展望比較，落差之大，無疑令人唏噓。整個行業大概都在問: 中國創新藥，到底該怎麼往下做？

當fast follow遭遇內卷化

近十餘年來，中國創新藥跟進全球前沿的速度可謂日新月異。回想本世紀初，伊馬替尼上市，國內仿製藥時隔6年多方才立項研發。到2014年底，O藥剛在美國獲批，國內多家PD-1單抗的臨牀研究早已熱火朝天。時至今日，國內外研究的時間差更是進一步收窄。

這樣的fast follow策略，過往在國內確實成就了一批me-too，me better（也包括me worse）的品種及相關企業。只是今日，當國內fast follow的跟進時間點已從上市藥物悄然前移至III期、II期、甚至臨牀前階段，競爭者的數量也從既往的幾家擴增到十幾家，甚至幾十家。

隨便舉個例子，以Claudin 18.2靶點來看，全球僅有Astellas Pharma處於III期，但是中國已出現已被近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實、創勝等均已進入I期，在研項目類別除了單抗，還有雙抗、ADC甚至CAR-T。類似的狀況也出現在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC賽道上。

研發階段領先的Claudin 18.2項目

來源：醫藥魔方NextPharma數據庫

倘用當下最時髦的詞形容，本土創新藥企的fast follow正在遭遇“內卷化”。PD-1單抗的今天，極有可能就是其他靶點fast follow的明天。如果以應用潛力推斷，甚至大概率還不如PD-1。在這等趨勢下，本土創新藥出路何在？目前來看，first in class是可能的答案。

First in class中國製造：沒人做，還是沒做好？

業內對first in class的界定通常是指針對全球首創靶點或機制的創新藥開發。以此為標準，知名的中國製造“重磅炸彈”埃克替尼、康柏西普、阿帕替尼等跟隨成熟靶點的品種，顯然都稱不上first in class。那麼問題來了，中國藥企是真沒有意願做first in class嗎？

其實也未必如此！僅以靶點和機制創新而論，十餘年前在中國首批上市的溶瘤病毒藥物安柯瑞和今又生，包括近年獲批的971，均算是first in class。即便近十年國內創新藥產業的研發策略重心整體轉向fast follow，國內在研品種中也不乏全新靶點或機制的藥物，無論是脱胎於基礎科研的新發現，或者源自天然產物有效成分純化。

真正的問題在於，這些誕生於中國機構的全新機制藥物，絕大多數並未進入臨牀，或是進入臨牀不久後即停滯不前，隨着時間推移泯然眾人矣。偶有上市的，既未在臨牀端得到廣泛認可，也未在國內外工業界同行處得到廣泛認可。迄今為止，貌似尚未看到中國企業開發的first in class新藥被國內外其他企業fast follow。

由此可以推斷，中國first in class不成功的原因，藥物不被認可只是表象，真正本質的原因在於藥物背後的全新靶點或機制並沒有得到國內外工業界和學術界的廣泛認可。

轉化研究：中國創新藥研發的最短板

藥物的靶點機制認可度不高，歸根結底是相關研究水平的不足。那麼中國生物醫藥的科研水平就那麼弱嗎？這或許得分開來看。

創新藥研發通常可以劃分為三塊：基礎科研，轉化研究和臨牀研究。基礎科研通過在各類型細胞、動物模型開展相關研究，探索全新的信號通路、遺傳基因等分子機制層面的發現。臨牀研究則是在人體開展相關試驗，驗證治療方式的安全性和效果。

與通常公眾的理解不同，基礎研究和臨牀研究之間往往上存在較大的間隔，而橋接兩者的，是轉化研究。

一方面，基礎科研從模型發現的新機制，是否與人體相同，這些往往需要通過一些更接近人體的稀缺模型（如原代細胞、組織樣本、人源化小鼠等）進一步證實，並按照工業界標準開展重複驗證、劑量探索等工作，對相關發現是否可靠，和疾病是否相關等方面進行驗證。另一方面，臨牀研究的某些偶然發現，如特殊藥物組合的有效性、特定人羣的敏感性等，是否能找出明確分子層面機制，並基於相關發現研發干預手段，也都需要回歸到轉化醫學領域進行更詳盡的研究。

基礎科研方面，近十餘年中國已取得長足進步。2005年中國大陸發表的CNS文章為4篇，2018年則已過百篇，2020年甚至達到150餘篇（包括新冠CNS論文近50篇）。在不少細分領域，中國科學家，尤其是70後和80後年齡段的年輕科學家，已經開始嶄露頭角，世界級領先的基礎研究成果頻頻湧現，未來值得期待。

臨牀研究方面，中國的頂級成果相對沒有基礎研究頻繁。但是鑑於中國大陸龐大的患者羣體，以及一批臨牀頂級PI強大的資源調動能力，中國臨牀研究有諸多明顯優勢（如入組速度），在全球範圍內同樣是重要的存在。

相較而言，中國的轉化研究明顯偏弱，這背後的原因包括基礎和臨牀的長年割裂、行業觀念和認可度的不足、領導者和執行團隊的欠缺等諸多歷史因素，雖然近年來也開始有所改善，但仍然距離國際領先水平有較大差距。

缺失轉化研究的first in class：根不固而求木之長

缺失轉化研究的創新藥是什麼狀態？來自布朗大學的Attila A. Seyhan教授在2019年曾發表一篇綜述，提出基礎科研和臨牀研究存在the valley of death的概念，存在包括研究成果的可重複性、臨牀相關性等諸多問題，而這些都需要通過轉化研究來解決。

再來看看國內的某些轉化研究做得不夠深入，甚至缺失的first in class，經常遭遇的情形大概包括：

號稱針對某適應症全球首創新機制，但靶點一直無法明確；

對相關機制開展了若干探索性研究，但證據分散且不充分, 或者孤證不立；

藥效實驗結果模稜兩可，似是而非，其他機構或者CRO均難以重複；

重要實驗數據可信度不足，同行/客户/監管機構認可度不高；

藥代毒理劑量、給藥頻次探索不充分，臨牀方案設計遭遇困難；

臨牀前/臨牀試驗出現異常數據無法解釋，不知如何幹預、改善。

不要説first in class，轉化研究的缺失，甚至連fast follow都未必能做好。國內新靶點追隨者們，許多情況下往往是看到某靶點在歐美出現積極的臨牀結果，便一頭扎進去，經常卻是知其然不知其所以然----畢竟公開發表的專利和相關信息是有限的。

原研企業究竟做了哪些藥效模型研究，做了哪些劑型、劑量探索，適應症為什麼選A不選B，入組人羣標準為什麼這麼劃線，統統兩眼一抹黑。這樣往下推進，用教員的話説，是“閉塞眼睛捉麻雀”，“瞎子摸魚”，運氣好了摸出個把同樣適應症的積極臨牀數據，運氣不好就抓瞎了。更有甚者，就這樣的研發狀態，某些海歸依然仗着自己的外資履歷，每天在各個微信羣裏對各家項目指點江山，對自己某些槽點滿滿的項目倒是雙標呵護，也真可謂是“山間竹筍，嘴尖皮厚腹中空”。

再想想往年國內企業做仿製藥，抄着公開發表專利做工藝，甚至添加雜質，殊不知原研藥廠的某些專利，就是在有意誤導仿製藥企，結果國內企業抄着抄着就踩坑裏了。是不是感覺，又是熟悉的味道？

由此可見，如果沒有補上轉化研究的短板，不把按照工業界的標準和要求，把相關創新機制研究夯實、做深、做透，那些盲目推進的first in class也只能是“源不深而望流之遠，根不固而求木之長”，最終不可能在臨牀實踐中探索出積極的結果，更不可能獲得臨牀醫生和國內外同行的真正認可。

結語：我們走過了許多彎路，但是錯誤常常是正確的先導

早期研究之於創新藥研發，遠不止“找靶點”這麼簡單。遺憾的是，多年來，fast follow的戰略選擇，帶來了國內創新藥企業速度優先的思維定式。對於創新藥的機制相關研究，或籠統謂之就是“找新靶點，不是公司的活兒”，或固執謂之“跟着國外大公司後面走就足夠了”，更有甚者偏見謂之“科研院校的研究，不可能靠譜”。另一方面，國內學術界的不少研究，也確實存在首創論文，一味求新求奇，對新發現實驗結論是否可靠，能可重複，對應用相關研究的後期開發可能性，統統不管不顧。

對於中國創新藥產業而言，工業界和學術界的這種脱節，早年或許尚可跌跌撞撞地往前衝。然而到了如今，fast follow已經完全內卷化，必須真正開始做first in class的時候，如果不能補上轉化研究的這塊短板，那麼寄希望未來能夠在中國誕生引領全球的創新藥，必然是遙遙無期。即使偶爾出現幾個自封的“全球獨家創新藥”，勢必也將引來無窮無盡的質疑和嘲弄。

研發一款真正有價值的創新藥，不可能像羅永浩的手機，或者郭敬明的電影，靠着面向韭菜賣嘴或者收割腦殘粉就能成功。全新的靶點機制是否有真正有效，臨牀在看，同行也在看。把前期的轉化探索研究夯實，結論真實可靠，方才可能為後期的藥物設計，以及更後面的臨牀方案打下堅實的基礎，最終摸索出真實有效的全新治療方式，獲得臨牀醫生的接受，繼而得到工業界同行的廣泛認可、重複和跟進，最終成為引領全球的新方向。

唯有那時，我們方才可以理直氣壯地説，中國創新藥研發，也能做出真正的first in class。