作者：貓飯
來源： 東方財富網
在福布斯發佈的2019年度中國富豪榜中，恆瑞醫藥的孫飄揚家族以1824.3億元排在第四位。在他的背後，其一手創辦的恆瑞醫藥總市值也逼近4000億元，成為了中國醫藥公司的“一哥”。而孫飄揚也成為了名副其實的中國“藥王”。
1.緣起
1958年，孫飄揚出生於江蘇淮安。從小就是學霸的他，在改革開放後的第一次高考中，考上了在國內赫赫有名的製藥搖籃——中國藥科大學藥物化學專業，並在四年後來到隔壁的南京大學攻讀碩士研究生。
碩士畢業後，他來到江蘇連雲港製藥廠工作。這家藥廠誕生於1970年，到1982年時，還是一個造消毒止血藥水的小藥廠。
與此同時，在改革開放的最初幾年，在老家種了兩年地、當了八年團幹部的陶惠啟在而立之年被任命為連雲港東風製藥廠的副廠長。東風製藥廠是新疆生產建設兵團的附屬企業，成立比連雲港製藥廠早一年。東風製藥廠在當時稱作一個“藥廠”，在現在來看不過一個作坊：三口大水缸，幾十號工人攪拌着配置好的氯化鈉溶液，用以供應兵團建設。在改革開放那一年，市場在慢慢打開，而東風製藥廠也第一次出現了虧損。而陶惠啟被任命的一個核心任務，就是把廠子扭虧為盈。
1986年，廠子裏負責營銷的副總髮現了有一種叫“強力寧”的藥品市場反響不錯，但只有浙江海寧藥業可以生產。經過細緻的研討和評估，陶惠啟決定引入此藥，於是花了4萬元從海寧藥業買下了該產品的技術。80年代末期，正值國內乙肝肆虐，慢性肝病層出不窮。在此背景下，東風製藥廠選對了市場方向，其“自研”強力寧橫空出世便大獲成功，迅速佔領了全國絕大多數的市場份額。“強力寧”的成功，使得陶惠啟決心深耕肝病領域。而東風製藥廠，就是後來的正大天晴。
而從外部研發部門引入新技術的方式，後來被同在連雲港的孫飄揚學習，併成為國內千千萬萬個製藥廠的縮影。
那個年代，通過高考考取本科學歷的人寥寥可數，而讀完碩士的人更是鳳毛麟角。孫飄揚作為改革開放後的首批碩士被分配到連雲港製藥廠擔任技術員，着實有些屈才。身為碩士的他一開始並不受領導重用，或許是學無所用，無可發揮。在連雲港製藥廠的那段歲月，孫飄揚一直沒有得到升遷機會。
但孫飄揚並沒有因此自暴自棄，憤憤不平。即使是很簡單的配料、計算，他也盡職盡責。展現了中國第一批企業家的作風。由於孫的勤奮、踏實，他被連雲港製藥廠的上級醫藥工業公司（之後的醫藥局）調任到了醫藥工業公司的副科長職位。孫飄揚上任後，就顯現出他作為一個醫藥科班生的獨特優勢，表現出了在研發上的突出能力，而他的能力也得到了公司總經理徐維鈺和副總經理魏思忠的賞識。而就在這段時期，連雲港製藥廠經營狀況每況愈下，逐步走到了虧損的境地，但兩任廠長卻都無法扭轉。
徐維鈺決定讓孫飄揚重新回到連雲港製藥廠工作，擔任副廠長。但當時的廠長並不看好他的能力，孫飄揚因此在公司經常受到排擠。看好孫的徐維鈺決心改革，換掉老廠長。32歲的孫飄揚，終於在而立之年後被扶正，成為了連雲港製藥廠的廠長。
2.仿製
擺在孫飄揚面前的，是三座大山。
雖然在孫出任廠長的那一年，連雲港製藥廠扭虧為盈，實現了利潤8萬元，這在當年不是一筆小的數目。但廠子主要生產的藥品：紅藥水、紫藥水和片劑，技術含量低，單位利潤低，儼然一片紅海市場。
孫飄揚後來回憶説：“1991年的時候我天天看財務報表，天天算賬讓公司活下來。那時候廠裏生產的螺旋黴素、紅黴素，一片賣一分錢，累死也無法改變現狀，總歸要尋求出路。”
因此在利潤面前，孫沒有被衝昏頭腦。科班出身的他清楚的知道，作為一家藥企，沒有屬於自己的獨立研發能力，一切利潤終將成為泡影。
當時的連雲港製藥廠，已經擁有三百多名員工。看似很高的利潤，一分攤便寥寥可數。孫飄揚明白，如果繼續依照現有的產品經營，連雲港製藥廠將在競爭中處於劣勢。而在此時，隔壁的東風製藥廠已經更名為正大天晴，而陶惠啟已經帶領着正大天晴在購買專利的路上越走越遠。
而從無到有，此時擺在孫飄揚面前的只有一條路：仿效正大天晴的做法，購買專利。
可是，就算把公司存款翻個底朝天，算上一年不到十萬的利潤，到哪裏才能買到這麼便宜的專利，買什麼專利，成為了擺在孫面前的第一座大山。
財務上的重負加上員工的不理解，令孫很痛苦。在員工大會上，他動情地説：“沒有技術，命運就在別人手裏。而我們要掌握自己的命運。”富貴險中求，在風險面前，孫飄揚選擇了承擔。他太想證明自己，做出自己的成績。
後來，孫飄揚回憶道：公司當年只有一台豐田老式麪包車，還是老廠長留下來的，發動機都不行了都不捨得買輛新的，因為要把錢擠出來做研發。
在困難面前，無論是孫飄揚，還是陶惠啟，都選擇了“賭技術”。
終於，孫找到了一種名叫VP16（依託泊苷）的抗癌針劑，並花光了廠裏全部的現金買下了這款專利。於是連雲港製藥廠開啟了依照專利的仿製藥之路，由此打開了中國仿製抗癌化藥之門。
由於連雲港製藥廠此前一直生產藥片和膠囊，只能依靠陳舊的設備“土法煉鋼”，因此他們並沒有生產製劑所必需的設備和安全衞生標準。於是孫決定把VP16生產成膠囊。不出所料，該產品一經推出便打響了名聲，當年就貢獻了一百多萬的利潤，孫飄揚及其弟兄們也收穫了在仿製抗癌化藥上的第一桶金。
拿着這一百多萬，孫飄揚又把掙來的錢重新投入到研發中。1992年，他又斥資120萬買下了中國醫科院藥研所開發的抗癌藥——異環磷酰胺的專利。這是一場決定公司生死存亡的豪賭，畢竟在製藥行業，專利只是起點，設備、生產包括臨牀實驗，都是一個漫長的過程。而一切的一切，決定一款藥物生死命運的判官，就是CFDA（國家食品藥品監督管理總局）的批覆文件。
藉着那一代企業家敢於冒風險的韌勁兒，孫飄揚決定豪賭。第一次接觸技術難度如此之高、工藝要求如此之精細的藥物，孫飄揚覺得既是機遇又是挑戰。經過三年試生產及臨牀測驗，1995年，恆瑞自產異環磷酰胺橫空出世，打破了該領域的空白。一炮而紅後，連雲港製藥廠也因此成為了我國抗癌藥領域的領導者。
於是，從無到有，從仿製到成為領導者，孫飄揚帶領着連雲港製藥廠，跨過了歷史洪流中的第二座大山。
嚐到了抗癌藥的甜頭後，孫飄揚對其前景更加看好。90年代的中國，癌症發病率並沒有如今這麼高，而當時赫赫有名的大廠，都不願扎進“出力不討好”的抗癌藥領域。憑藉短暫而又寶貴的市場空白期，連雲港製藥廠的主營業務開始邁入抗癌藥這條賽道。雖然孫後來又進軍了手術用藥等新品類，但抗癌藥一直都是公司的大頭。1996年，連雲港製藥廠銷售額突破一億元。
為了獲得更加雄厚的資金用於企業經營和研發，1997年，江蘇連雲港製藥施行了股份制改造，並更名為“恆瑞醫藥”。2001年十月，恆瑞醫藥登陸上海證券交易所，共募資近5億元。不久，恆瑞醫藥斥資2億元在上海張江設立研發總部，此中心參照美國四大藥企之一的Chrion體系建立。緊接着，恆瑞拿下了20%的抗癌藥市場，坐實了抗癌藥領域的頭把交椅。
2003年，恆瑞醫藥開啟了MBO進程。MBO（Management Buy-Outs），即管理層收購。通過管理層收購公司控制權，實現管理層和所有者合一。MBO既可以提高管理層積極性，讓他們感覺是在給自己賺錢，又可以解決公司治理結構的“委託-代理問題”，使得管理層和所有者利益一致。尤其在一家以研發為核心的創新藥企中，短期“在位股東市場價值最大化”和“短期經營業績”本身就是一對矛盾點，而MBO的施行很好的平衡了藥企固有的矛盾。
通過把股權轉讓給管理層建立的天宇醫藥等民企，恆瑞管理層逐步控股恆瑞。2006年，天宇醫藥持股恆瑞24.6%，成為公司的實際控制人，而恆瑞也完成了進軍創新藥的最後一座大山的攀登。
3.創新
孫飄揚想做創新藥。
雖然恆瑞已經站上了抗癌藥頭把交椅，但創新藥並不是想做就能做的：一需要錢，二需要時間。
根據“歐洲製藥工業協會聯盟”2014年的統計，一個創新藥物的研發週期大約是10到15年，其研發費用大約為12億美金。到2017年，德勤會計師事務所在研究報告中指出，這個數字已經增長至14年和15.4億美元。如果專利期是20年的話，留給一個新藥的創新保護期只有不到10年。
所以即便恆瑞已經成長為銷售額上億的巨頭，可自研創新藥，仍然需要華麗的冒險。
在新藥保護期內，新藥的售價很高，可以帶來豐厚的利潤，但需要冒巨大的風險，一旦在試生產及臨牀實驗中任何一個階段遇阻，將萬劫不復。這是一場豪賭，即使是恆瑞當時的體量（營業收入：11.79億元，淨利潤1.6億元，2005年），也很難玩得轉。
何況在那個年代，還有許許多多的像《我不是藥神》中講的那樣，從國外走私未獲授權專利藥的現象出現，也打擊了許多藥廠自主研發創新藥的積極性。
因此，恆瑞只能通過仿製藥為創新藥“續命”，優先發展仿製藥，並通過仿製哪些從未被仿製的創新藥，進行“首仿”，獲取比其他仿製藥更高的利潤，來支持研發和創新。
而創新藥的選擇也一直困擾着孫飄揚。既然要豪賭，就要賭一個成功率最高的，需求量大的。2004年，鍾情於抗癌藥的孫發現，抗胃癌藥是一個好的方向。首先胃癌在全球發病率全球排第二（2018），而在新發胃癌患者中，中國人佔一半。而從國內來看，我國癌症中胃癌發病率排第二，死亡率第三。且胃癌早期臨牀症狀不明顯，60%-80%的患者查出即晚期，查出後五年生存率不到五分之一。即使是化療，也有70%-80%的患者面臨失敗風險。胃癌急需一款救命藥，來延長化療失敗後患者的生存期。
孫飄揚決心研發這種藥。2004年，阿帕替尼（產品名：艾坦）在恆瑞立項，我國的抗癌藥進入創新藥時代。
2004年，阿帕替尼毒理藥理研究啟動，並分別於2008年、2010年和2013年完成I期、II期、III期臨牀試驗，2014年，十年研發，阿帕替尼終獲CFDA批准上市，產品名艾坦。
阿帕替尼是全球第一個治療胃癌的小分子靶向藥物，同時也是全球第一個在胃癌標準二線化療失敗後被證實有效，可以顯著延長患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的藥物，潛在市場空間10億元。十年一劍，功德圓滿。
4.從小分子到PD-1
在抗癌創新藥領域，依照組構成分可以分為由小分子化合物構成的“新分子實體”（new molecular entity，NME）和單克隆抗體（單抗，monoclonal antibody，mAb）或重組蛋白因子等生物製劑。相比於新分子實體對藥物作用靶點比較瞭解，可以通過靶點篩選分子，生物製劑則更多依靠對錶型的篩選和生物學的研究去獲得新的分子，因此也充滿了更多的未知和風險。
生物製劑中的明星產品，便是單克隆抗體中的PD-1/PD-L1。説到PD-1/PD-L1，就不得不説一下癌症的免疫療法。
癌細胞的一大特點是免疫逃逸，其表面蛋白可以幫助其逃脱機體自身免疫細胞的攻擊。也就是説，如果能解決掉癌細胞的免疫逃逸問題，我們就可以用自身的免疫系統來殺死癌細胞。
而通過PD-1/PD-L1的作用，機體可以重新激活免疫T細胞已被腫瘤細胞的免疫作用，讓癌症可以像平常感冒發燒一樣，通過自身免疫力自愈。
因為PD-1/PD-L1的作用對象是免疫細胞，因此依照免疫系統的廣譜性，目前上市的PD-1單抗陸續獲得了諸如非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、膀胱癌和結直腸癌等多個癌症的批准。據統計，患者有70%以上產生免疫應答，對應的市場容量超過300萬人。
而PD-1在臨牀試驗中表現出的客觀緩解率（ORR），也遠高於同病種的小分子靶向藥。
對於國內腫瘤老大哥來説，PD-1對於恆瑞，就是保住其地位的核心產品。雖然在之前恆瑞已擁有吡咯替尼、阿帕替尼等小分子靶向藥物，也有19k這樣的解決化療副作用的仿製藥，但沒有PD-1，就會在抗癌藥領域止步不前。
2016年10月，恆瑞首個PD-1產品HCC 2L開始倫理審查，開啟了我國自研PD-1的先河。11月，君實生物的MLN 2L也開啟了審查之路。在2016-2017年的節點上，中國免疫治療藥在這片土地遍地開花，PD-1研發先後又有百濟神州、信達生物製藥等企業加入，而在此時此刻，相比於差距巨大的小分子靶向藥，我國在PD-1領域和國外生物巨頭百時美施貴寶、默沙東等企業的差距已經縮小到2年以內，終於趕上了抗癌藥最新領域的第一班列車。
2018年12月17日，君實生物的特瑞普利單抗（拓益）獲得NMPA批准上市，成為首款國產獲批PD-1單抗，僅僅比全球首款——百時美施貴寶的納武利尤單抗晚了6個月。隨後，信達生物的信迪利單抗（達伯舒）和恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗（艾立妥）也於2018年12月和2019年5月上市，我國PD-1進入了爆發期。而上市後，三家企業在此領域的業績，也都創下了銷售額破三億元的大好開局。
雖然PD-1目前面臨着副作用多，需聯合用藥的弊端，且適應症較少，對於實體瘤來説有着太多侷限性，但從小病種到大病種全面治療，只是時間問題。
那年蝸居在連雲港製藥廠裏艱苦研發的孫飄揚和團隊，也許從未想過，有一天我們在抗癌藥領域和國外的差距能夠如此之小，甚至走在了世界前列。
5.走出去
2015年，隨着恆瑞卡瑞利珠單抗以8億美金的價格轉讓給美國Incyte公司，中國藥企實現了向國外輸出創新藥技術的零突破。
與國內市場相比，海外市場對技術的要求更高，利潤也更足。賺到足夠的錢後，孫飄揚還是希望把利潤留給研發。孫飄揚相信這條路是走的通的，畢竟以仿製藥起家的日本武田製藥，也是通過打響品牌仿製藥起家，進而出口到歐美，再憑藉創新藥上市...最終躍升為全球前二十製藥巨頭。
因為醫藥行業的競爭規則就是如此簡單：一切拼技術，技術決定藥企興亡。而技術需要錢，沒錢就要從最簡單的仿製藥開始，逐步做到“首仿”，再用賺來的錢研發。這不僅是我國抗癌藥的“野蠻生長”路徑，更是中國創新藥走下的艱辛之路。
回看數據，恆瑞的研發支出佔比常年位居10%以上，2018年公司研發投入26.7億元，佔營收比例15.33%，研發投入全國第一。而像正大天晴、復星醫藥等國內醫藥巨頭，其研發比例也和恆瑞醫藥旗鼓相當。
在這個“研發改變命運的時代”，望着已四千億市值的恆瑞醫藥市場價格屢創新高，61歲的孫飄揚也許會想起在無數個輾轉反側的夜晚，壯士斷腕痛下決心購買專利的無數個日日夜夜。
11月15日，百濟神州自主研發的抗癌新藥“澤布替尼”以“突破性療法”的身份，優先審評經FDA（美國食品藥品監督管理局）獲准上市。比預定回覆日期提早了近4個月，實現了中國原研新藥出海“零突破”。
6.尾聲
在生物製藥行業發展日新月異的今天，新技術、新方法層出不窮。癌細胞免疫療法除了PD-1之外，與其齊名的CAR-T技術也嶄露頭角。
CAR-T一直被認為是唯一可以徹底清除癌細胞的方法。截止目前，我國已經有2款進口、3款國產PD-1類產品在臨牀上造福癌症患者，但CAR-T技術在我國尚未臨牀應用。在美國，FDA已於2017年8月批准CAR-T療法臨牀實用，而我國預計在明年也會批准。
CAR-T和PD-1雖然都屬於免疫療法，但其原理不同，治療效率也不甚相同。據統計，PD-1的治療效率可以達到20%左右，而CAR-T治療效率可以達到驚人的75%，雖然其治療費用十分昂貴。
目前，被批准應用於臨牀治療的CAR-T產品只有美國諾華的Kymiah和凱特的Yescarta。而縱觀國內CAR-T產品，雖然至今已有22家公司的33個CAR-T免疫療法進入臨牀試驗階段，但距離上市使用還要有很長的路要走。
而且，定製成本高、安全性低等問題接踵而至，也影響着CAR-T的產業化進程。
此時尤其需要無數個孫飄揚一樣的“藥王”站出來，用我們的智慧和堅韌，實現中國式創新。
因為回看中國創新藥走過的艱辛之路，我們始終堅信，道長且阻，行則將至。
參考文獻：
2018年全球癌症統計數據（美國癌症學會）
定位中國製藥創新未來——恆瑞醫藥深度報告（新時代證券）
生物醫藥行業專題報告：國內PD-1單抗商業化開局，第一梯隊鑄就護城河（平安證券）
PD-1的天王山之戰：泛腫瘤市場最大藥（國信證券）
企業史視角下製藥公司的發展：以恆瑞醫藥為例（中國藥科大學）
甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）中國上市會紀要
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