本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方

BTK（布魯頓酪氨酸蛋白激酶）是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，除T細胞和自然殺傷細胞外，在所有造血細胞（如B細胞和髓細胞）中均有表達。BTK是一種連接B細胞受體（BCR）信號、趨化因子受體信號、Toll樣受體（TLR）信號的關鍵分子，在調節B細胞方面發揮關鍵作用。

BTK在BCR信號、TCR信號和趨化因子受體信號通路中的示意圖（來源：eukemia）

在抗原依賴性BCR信號中，BTK可被PI3K或SYK激活，發揮調節B細胞增殖和存活的作用。在抗原非依賴性TLR信號中，大多數TLR招募MYD88以對TLR配體細菌脂多糖產生應答。在趨化因子受體信號轉導中，在骨髓和生髮中心高度表達的CXCL12通過BTK與CXCR4連接的異源三聚體G蛋白亞基直接相互作用，與CXCR4結合，誘導BTK活化。

BTK可直接與5種不同的分子相互作用，促進細胞增殖、抗體分泌、類開關重組和促炎性細胞因子的產生，調節B細胞粘附、遷移和腫瘤微環境力。正是鑑於廣泛而關鍵的生理作用，BTK成為治療自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤最富有吸引力的靶點之一。

BTK的結構和功能在1993年得到了很好的定義，產業界和學術界此後進行了大量的研究，並開發BTK抑制劑用於治療腫瘤或其他疾病。從靶點發現到新藥獲批，BTK抑制劑的產業轉化大約花了20年時間。2013年，first-in-class的選擇性BTK抑制劑伊布替尼獲FDA批准，為B細胞惡性腫瘤的無化療時代創造了可能。

BTK抑制劑靶點發現和臨牀開發的關鍵里程碑（來源：Leukemia）

目前全球範圍內共批准5款BTK抑制劑上市，分別為伊布替尼(2013年，強生/艾伯維)、阿卡替尼（2017年，阿斯利康）、澤布替尼（2019年，百濟神州）、tirabrutinib（2020年，吉利德/Ono）、奧布替尼（2020年，諾誠健華），總體市場規模已經超過100億美元，不過伊布替尼一家獨大，2020年的市場份額佔比達到94.4%。

 BTK抑制劑歷年全球銷售收入（來源：企業財報）

如果對比幾款BTK抑制劑的適應症，可以發現他們均是用於治療B細胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）的各種亞型和慢性淋巴細胞白血病（CLL），最常見的有慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、多發性骨髓瘤（MM）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）。

已上市BTK抑制劑批准適應症（來源：NextPharma）

除了5款已經上市的BTK抑制劑，全球處於臨牀前或臨牀開發階段的在研BTK抑制劑項目也多達93款。BKT賽道如今是這樣一番景象：伊布替尼的銷售業績一騎絕塵，優先開發的適應症高度雷同，me better/best的豪言尚未獲得商業兑現，打着“新一代”旗號的項目舉不勝舉……可以説，BTK賽道的“內卷”程度在眾多靶點中也位列前茅。

面對如此激烈的競爭，後來的BTK開發企業是否就完全沒有機會了？伊布替尼會一直獨霸天下嗎？BTK抑制劑的應用就僅限於血液腫瘤了嗎？在此，我們對一些具有代表性的BTK差異化開發策略做一簡單梳理，供參考。

賽諾菲領銜：tolebrutinib治療多發性硬化  

率先完成概念性驗證

BTK抑制劑最早被開發用於腫瘤疾病，不過隨着其在自身免疫性疾病中的機制研究越來越深入，多家企業開始將BTK抑制劑開發用於治療自身免疫性疾病，多發性硬化就是其中之一。

全球用於治療MS的在研BTK抑制劑並不多。4月23日，賽諾菲公佈了其具有較強腦穿透性的口服BTK抑制劑tolebrutinib（SAR442168）治療復發型多發性硬化的IIb期研究數據，顯示SAR442168在減少患者腦部病灶數量方面呈現劑量依賴性，60mg治療組較安慰劑組患者可使MS疾病活躍度降低85%，到達主要終點。這也是BTK抑制劑用於MS的首個成功的概念性驗證臨牀數據。賽諾菲也隨之決定將SAR442168推向III期臨牀。

目前，賽諾菲、德國默克和羅氏的BTK抑制劑在MS適應症上研發進度最快，已經到達III期。渤健除了自研的一款BTK抑制劑在MS上處於 I 期臨牀外，還在7月13日以9.4億美元的交易獲得了諾誠健華奧布替尼在MS領域全球獨家權利，以及除中國（包括香港、澳門和台灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利。

 全球開發BTK抑制劑用於治療MS企業（來源：NextPharma）

作為將BTK用於自身免疫疾病的勇敢開拓者，賽諾菲另外一款BTK抑制劑rilzabrutinib在天胞瘡適應症上遭遇了失利。9月9日，賽諾菲宣佈rilzabrutinib治療中重度天皰瘡的III期臨牀試驗（PEGASUS、NCT03762265）研究未達到其主要或關鍵次要終點。這是全球首個在天胞瘡患者中開展的BTK抑制劑對比安慰劑的III期試驗。

恆瑞不走尋常路：SHR1459獨家開發膜性腎病和  

視神經脊髓炎適應症

6月30日，恆瑞發佈公吿，稱其子公司瑞石生物研製的SHR1459片用於原發性膜性腎病（PMN）的臨牀試驗申請獲得國家藥監局的批准。目前全球僅恆瑞一家將BTK抑制劑開發用於治療原發性膜性腎病。

根據NextPharma數據庫，SHR1459此前已經獲批開展多項適應症的臨牀研究，不僅包括B細胞淋巴瘤、類風濕性關節炎等較為常規的適應症，還包括獨樹一幟的視神經脊髓炎。由此可以發現，在BTK抑制劑的開發上面，恆瑞稱得上是“不走尋常路”，在膜性腎病、視神經脊髓炎上均是first/Only in class。

恆瑞SHR1459臨牀開發進展（來源：NextPharma）

恆瑞同時也以很快的速度就將PMN的適應症推進到了II期，足見對這個方向的重視，因為目前全球尚未批准任何一款藥物專門用於PMN，而指南推薦的免疫抑制劑類藥物存在明顯的毒副作用。膜性腎病是成年人腎病綜合徵最常見的病理類型之一，其中約75%為PMN。長期未經治療的患者將有近60%發生腎功能減退，且30-40%將在10年內最終進展為終末期腎病。這個方向存在巨大的未滿足臨牀需求。

諾華獨領風騷：remibrutinib治療  

慢性自發性蕁麻疹率先挺進III期

在BTK扎堆做B細胞惡性腫瘤的同時，諾華另闢蹊徑，已將remibrutinib治療慢性自發性蕁麻疹推向III期臨牀。這也是諾華作為BTK賽道後來者的一個大膽嘗試，

remibrutinib (LOU064)是一種新型的共價不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結合無活性的BTK構象，實現長期抑制，沒有結合的藥物則會從體內清除，減少全身暴露，降低毒副作用。這個特點非常匹配慢性自發性蕁麻疹這種疾病對在研藥物安全性的高要求。

remibrutinib結合BTK無活性構象（A）；remibrutinib相較於ibrutinib對其它激酶選擇性具有非常大差異（B）（來源：J. Med. Chem）

當然，慢性自發性蕁麻疹治療藥物稀缺，僅有3款藥物獲批。自2003年奧瑪珠單抗獲批之後更是長達近20年再無新藥獲批。BTK抑制劑開發用於慢性自發性蕁麻疹除了remibrutinib 之外，僅還有Gilead/Ono的tirabrutinib一個，這既表明這個領域的新藥研發困難，也體現了諾華對remibrutinib的信心，期待能夠在III期臨牀中有所突破。

全球競技：BTK PROTAC成為新風潮

小分子的BTK抑制劑已成功用於B細胞淋巴瘤的治療，但現有上市BTK抑制劑主要是通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵產生酶抑制作用，副作用大，共價結合易產生耐藥突變，成為臨牀治療中的一大問題。而BTK-PROTAC可克服耐藥突變問題。若其成功上市，可為B細胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨牀獲益和更好的治療藥物。

目前國內外已有多家企業開發的BTK-PROTAC進入臨牀階段，國內企業海思科自主開發的HSK29116散劑更是全球首個申報臨牀的BTK PROTAC產品。HSK29116一方面可通過特異性結合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能誘導BTK泛素化標記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。

百濟神州開發的BTK-PROTAC產品BGB-16673也已於8月16日開展全球性 I 期臨牀。美志醫藥開發的產品MZ-001尚處於臨牀前研究階段。國外企業Nurix（NX-5948、NRX0492）以及研究機構Tel Aviv University（NC-1）、Baylor College of Medicine（RC-1）、Yale University（MT-802）也在開發BTK-PROTAC產品。

熱門需求：克服耐藥的可逆性BTK抑制劑

針對BTK原發和繼發耐藥，多家企業正在開發新一代非共價結合的BTK抑制劑。禮來/Redx Pharma聯合開發的抗耐藥可逆性BTK抑制劑pirtobrutinib（LOXO-305）正在被開發用於治療CLL/SLL，其中包括對一代BTK抑制劑耐藥的患者，目前處於III期臨牀階段；默沙東以總金額約27億美元的價格收購ArQule獲得的MK-1026（ARQ 531），既能抑制野生型也能抑制C481S突變型BTK，已在國內獲批臨牀。

國內企業中，燁輝醫藥、海博為藥業（HBW-3-10、HBW-3-20）也在開發新一代抗耐藥可逆性BTK抑制劑。

部分第二代可逆性BTK抑制劑抗耐藥機制（來源：海博為藥業李英富博士報吿）

三代BTK抑制劑開發方面，和黃醫藥HMPL-760已於9月23日在國內獲批臨牀並進行中美雙報；中國抗體/信諾維SN1011正在開展 I 期臨牀研究，雲頂新耀於9月16日獲得了該產品在腎臟病領域的全球權益；

另外，多家企業正在開發多靶點BTK抑制劑，包括BTK/ITK、Bcr-Abl/BTK、BTK C481S/Flt3、BTK/IKZF3等。

結語

全球BTK抑制劑項目眾多，適應症繁雜多樣，以上從適應症、藥物類型角度的舉例並不能反應這個賽道的競爭全貌。之所以出現這樣的局面，一方面是業內對BTK本身的生物學機制有了越來越全面和深入的認知，具備了多個疾病方向探索的科學基礎和理論依據；一方面則是在BTK賽道比較確切的商業前景之下，各個實力玩家面對諸多競爭者時做出的差異化選擇，這種競爭對於患者是一件好事兒，也希望這個領域能有更多突破。